纳米载体+天然药=？
来源 TMR Publishing Group作者 Traditional Medicine Research 编辑部
目前，联合化疗、放射治疗、免疫治疗、手术和天然产物化合物在提高肿瘤疗效方面具有很大的潜力。然而，通过化疗治疗会产生一些严重的副作用，如细胞毒性、恶心、呕吐、脱发、不适、精神痛苦等。此外，还会影响其他正常细胞，因为其不具有选择性且毒性会随剂量增加而增加，甚至可能会致命。有报道称，一些天然产物化合物可以增强化疗、激素治疗和基因治疗对肿瘤细胞的效果。天然产物更安全，而且在治疗剂量下没有毒性作用。这些化合物可以显著影响信号转导途径，减少副作用，甚至抑制抗肿瘤药物的外排。所以本文对影响草药纳米药物在体内的传递的因素、纳米药物靶向类型、常用的纳米载体、基于植物化学的组合纳米药物以及纳米药物应用于肿瘤所面临的挑战进行了综述。
草药纳米药物在体内传递的影响因素
生物培养基
纳米药物，特别是那些到达体循环或任何其他生物介质，如间质液、淋巴等时表面带电的药物。可以通过多种途径与脂质、蛋白质等生物分子结合，从而改变表达，即加速或延缓其细胞摄取，可能影响或抑制其攻击靶点的途径等。
免疫和代谢功能障碍
肿瘤相关的巨噬细胞明显高于癌症相关的炎症细胞。因此，靶向巨噬细胞可以间接影响肿瘤的生长。
病理条件及结构
肿瘤区域在许多方面与其他区域不同，例如，肿瘤血管的高通透性，组织间质液压力高，间质细胞更硬、更密集。这些因素极大地影响了纳米药物在体内的传递。
其他因素
纳米药物的分子大小，药物的理化性质、化学选择性、药理和生物制药参数等，都可以影响患者体内纳米药物的传递。
纳米药物靶向
该技术涉及到纳米药物的位点特异性传递，即向癌症细胞，而不影响或对正常健康细胞产生非常小的伤害。药物靶向性通常有两种类型：主动靶向和被动靶向。
主动靶向
主动靶向通过改变纳米药物的表面特征，来实现药物传递，如功能化、偶联肿瘤区域等，这有助于进一步与特定受体结合。这可以通过靶向癌细胞、肿瘤内皮细胞或两者来实现靶向。
主动靶向的关键机制是配体被其活性靶标识别。配体包括抗体、蛋白质、多肽、核酸、糖和维生素。蛋白质、糖和脂质分子可能是病变器官或细胞表面的目标分子。靶向的特异性和递送能力是评估主动靶向系统效率时考虑的必要因素。主动靶向的特异性取决于配体和纳米药物载体的特性。靶向性良好的纳米药物载体为增强肿瘤纳米药物提供了一种补充方法，是一种很有前途的策略。NPs等纳米载体的主动靶向制剂对肿瘤干细胞的主动靶向作用如图2所示。
被动靶向
被动靶向是纳米载体利用其病理微环境的改变，被传递到特定的肿瘤区域。被动目标包括制备的药物载体复合物，经过身体机制如代谢、排泄、调理、吞噬作用，以保证其达到目标受体。为了在各种病理条件下被动地靶向病变组织，被动靶向制剂利用了受影响组织的生理学变化。
用于癌症治疗的纳米载体
最近研发的纳米载体，可以很好的克服传统技术纳米制剂的缺点。常用的纳米载体有很多(脂质体、胶束、树状大分子、聚合物NPs、固体脂质NPs、纳米壳、磁性纳米颗粒等)。许多研究和临床试验正在进行中，以批准各种纳米制剂用于癌症治疗。多种纳米载体用于药物传递，如图3所示。下面是对其中一些内容的描述。
脂质体
约占癌症临床治疗试验中总纳米配方的33%。主要围绕着中空核心的双层膜组成。由于脂质具有两亲性（亲水头、疏水尾），所以可以用于传递亲水和疏水药物。脂质体纳米制剂的例子包括阿霉素加曲妥珠单抗联用、热霉素、柔红霉素和阿糖胞苷等。
固体脂质NPs
主要由固体脂质分子如脂肪酸、磷脂、甘油三酯等组成，同时表现出高生物降解性和相容性。这些药物可以被修饰成同时包含亲水和疏水的抗癌药物。例如葫芦素固体脂质NPs（肝癌）、鬼臼毒素固体脂质NPs等。
纳米结构脂质载体
纳米结构脂质载体由空间上不同的脂质组成，由固体脂质与液体脂质（油）混合形成，通过提供控制药物传递的优势来克服固体脂质NPs的缺点。例如叶酸-姜黄素-纳米结构脂质载体、异甘草素固体脂质NPs等。基于脂质体的传递如图4所示。
脂质胶束
脂质胶束是一种广泛的技术，利用磷脂的脂溶能力来提高低溶性药物的生物利用度。例如包括槲皮素被包覆的聚乙二醇衍生的磷脂酰乙醇胺脂质纳米胶束。
蛋白质NPs
白蛋白常用于蛋白质NPs的配方。例如Ontak（2008年批准的第一个主动靶向蛋白纳米颗粒，用于各种血液系统恶性肿瘤的治疗）等。
聚合物NPs
聚合物NPs是使用最广泛和最有效的癌症治疗纳米载体。药物用一定比例的亲疏水部分的聚合物系统封装，以预定的速率从制剂中释放并持续发挥作用。为了靶向癌细胞，可以对NPs进行表面功能化，以稳定空间位阻。例如阿维特罗、阿雷司汀、利培酮等。
聚合物胶束
聚合物胶束是高效的纳米载体，具有高稳定性和生物相容性，对诊断和治疗应用非常有用。胶束NPs的例子包括胶束PTX配方，2009年被美国食品和药物管理局批准用于卵巢癌治疗。喜树碱和聚合物纳米颗粒胶束制剂用于肺癌和转移性乳腺癌等。
聚合物药物偶联物
在这种类型的纳米载体中，一种或几种药物可以通过共价键或间隔物与聚合物的官能团结合，增强药物在肿瘤细胞中的积累，延长药物的持续释放。例如对乳腺癌和卵巢癌细胞系有效的姜黄素聚合物。
树突状聚合物
树突状聚合物是纳米技术研究领域的新兴纳米载体。它们由放射状对称的树状分支或臂组成，并产生一个均匀的单分散系统。由于其疏水核和亲水表面，经常形成胶束。树突状大分子的药物释放受到分支的数量、刚性和密度的调节。
碳纳米管
碳纳米管类似于一个无缝钢瓶开放或封闭式由滚动石墨烯片从1纳米到几微米的大小，可以单壁（直径和长度分别为1和50纳米）或多壁组成。其可以通过表面功能化或添加不同的聚合物来实现位点特异性传递到癌细胞。
磁性NPs
磁性NPs适用于分子和细胞水平的纳米载体，可用于临床治疗和诊断，如开发磁共振成像造影剂和靶药物传递。通常由稳定剂（聚乙二醇、葡聚糖、壳聚糖、聚乙烯亚胺类聚合物）和磁活化核（铁、钴）、氧化铁和具有磁性的合金外薄层组成。
黄金NPs
黄金NPs通过在适当的稳定剂中还原金盐（防止团聚）产生单层保护团簇，这些团簇通常与合适的低聚乙二醇分子结合。它们与硫醇相互作用以控制药物释放，广泛用于癌症诊断和治疗。
草药或生物活性纳米药物对癌症有效
在世界上的许多卫生系统中，传统药物发挥着至关重要的作用。由草药成分制成的药物通常被称为植物医学或草药。草药在传统系统治疗中用于治疗疾病，且不需要化学结构改造。表1描述了纳米载体的类型、活性化学成分或药物，纳米材料的配方，有效的癌症类型，抗癌症的来源、以及抗癌的优势等。
基于植物化学的癌症组合纳米药物
组合纳米药物是通过将化学药物与植物化学药物共同使用以提高药物的治疗效果和其他优势而制备的纳米制剂。其有助于克服常规剂型的局限性，从而消除单一化疗药物所提供的耐药性。为了解决改制剂研发中的问题，提出了这些方法：(a)对于抗癌药物与植物化学药物共同给药，重点应该是寻找不同毒性的合适药物，以便在不影响其最大安全剂量的情况下给药；(b)将具有不同作用机制的抗癌药物结合在一起，可以显著减少交叉耐药性，以克服相关抗癌药物的自然耐药性。纳米药物具有各种优势：(a)提高了患者的依从性；(b)提高了纳米制剂的稳定性；(c)减少给药频次；(d)减少药物剂量。最近生产的各种用于治疗癌症的植物组合纳米药物见表2。
在纳米药物配方开发和批准标准的初始阶段，缺乏适当的监管机构为研究人员提供适当指导的政策草案。目前，包括食品和药物管理局在内的监管机构采用了与传统纳米剂型相同的批准策略。然而，在2014年6月，美国食品药物管理局也发布了四份关于纳米技术的指导文件。开发纳米配方并获得监管部门的批准需要大量资金。批准配方的成功和利润取决于产品的市场价值、安全性、有效性、患者的接受度（以及经济偏见），以及在全国范围内的分布。安全问题是开发纳米配方的关注点，如果它们使用起来不安全有效，那么开发它们就没有意义了。一些纳米制剂，如NPs，可能会引起免疫调节效应、生物相容性问题等。在批次内保持一致性和再现性是大规模生产纳米制剂的一个问题。NPs上市后有明显的问题，所以在尝试上市之前必须对其进行深入研究。
结论
从植物中提取的活性药物越来越多。然而，设计基于纳米的输送系统需要面临许多挑战。此外，纳米制剂的靶向效率也必须进行测试，其毒理学和生物相容性也必须满足国际标准。
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引用格式
Kumar V, Garg V, Dureja H. Nanomedicine-based approaches for delivery of herbal compounds. Tradit Med Res. 2022;7(5):48. doi:10.53388/TMR20220223001
传统医学研究 Traditional Medicine Research（ISSN 2413-3973）创刊于2016年，专注于发表具有明确历史记载、民族特色和地域特色的传统医药学研究和相关社会科学研究。目前已被Emerging Sources Citation Index (ESCI), 中科院期刊分区, Embase, ProQuest 等数据库收录。
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