生物化学第十章代谢的整合与调节

代谢具有整体性和可调节性。

不同组织、器官的细胞中形成特定的酶谱，即不同的酶系种类和含量。

掌握

1、物质代谢与能量代谢的相互关联

糖、脂肪、蛋白质都有共同的中间代谢物乙酰CoA。

三羧酸循环和氧化磷酸化是糖、脂肪、蛋白质最后分解的共同代谢途径，以ATP（能量载体）形式储存能量。

从能量供应的角度看，三大营养素可以互相替代、互相补充，并互相制约。

一般情况下，以糖、脂肪供能为主，并尽量节约蛋白质的消耗。因为蛋白质是组成细胞的重要成分，通常并无多余储存，机体机体优先利用燃料的次序是糖原（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白质。

短期饥饿，肝糖异生增强，蛋白质分解增强。

长期饥饿，机体转向以保存蛋白质为主，体内各组织包括脑组织以脂肪酸、酮体为主要能源，蛋白质分解明显降低。

糖、脂肪、蛋白质任一供能物质的分解代谢占优势，常能抑制其他供能物质的氧化分解。

如脂肪分解增强，生成ATP增加，ATP/ADP比值增加，别构抑制磷酸果糖激酶-1活性，减缓葡萄糖分解，也可激活果糖二磷酸酶-1，促进糖异生，糖原合成增加。

若葡萄糖氧化分解增强使ATP增多，可抑制异柠檬酸脱氢酶活性，导致柠檬酸堆积，后者透出线粒体，激活乙酰 CoA羧化酶，促进脂肪酸合成、抑制其分解。

 

2、糖、脂和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系

乙酰CoA的来源：

糖、氨基酸、脂肪酸及酮体分解产生。

乙酰CoA的去路：

进入三羧酸循环彻底氧化，合成脂肪酸、胆固醇及酮体。

1）葡萄糖可转变为脂肪酸。

当摄入的葡萄糖超过体内需要时，除合成少量糖原储存在肝及肌外，葡萄糖氧化分解生成的柠檬酸及ATP增多，可别构激活乙酰辅酶A羧化酶，使葡萄糖分解产生的乙酰辅酶A羧化成丙二酸单酰辅酶A，进而合成脂肪酸及脂肪。这样，可将葡萄糖转变成脂肪储存于脂肪组织。

所以，摄取不含脂肪的高糖膳食过多，也能使人血浆甘油三酯升高，并导致肥胖。

但脂肪分解产生的脂肪酸不能在体内转变为葡萄糖，因为脂肪分解生成的乙酰辅酶A不能逆行转变为丙酮酸。

尽管脂肪分解产生的甘油可以在肝、肾、肠等组织甘油激酶的作用下转变成磷酸甘油，进而转变成糖，但与脂肪中大量脂肪酸分解生成的乙酰辅酶A相比，其量极少。

此外，脂肪酸分解代谢能否顺利进行及其强度，还依赖于糖代谢状况。当饥饿、糖供给不足或糖代谢障碍时，尽管脂肪可以大量动员，并在肝经β-氧化生成大量酮体，但草酰乙酸生成不足，导致大量酮体不能进入三酸循环氧化，在血中蓄积，造成高酮血症。

2）葡萄糖与大部分氨基酸可相互转变。

除生酮氨基酸（亮氨酸、赖氨酸）外，均可进行脱氨作用，生成相应的α-酮酸，这些酮酸可转变成某些能进入糖异生途径的中间代谢物，最终生成葡萄糖。如丙氨酸脱氨基生成丙酮酸，后者糖异生为葡萄糖。

糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸。

草酰乙酸——天冬氨酸

α-酮戊二酸——谷氨酸

总之20种氨基酸除亮氨酸、赖氨酸外均可转变成糖，而糖代谢中间代谢物仅能在体内转变成11种非必需氨基酸。

3）氨基酸可转变为多种脂质，但脂质不能转变为氨基酸。

氨基酸可合成脂肪、磷脂，胆脂质不能转变成氨基酸，仅脂肪中甘油糖异生为葡萄糖，转变成某些非必需氨基酸，但量很少。

4）一些氨基酸、磷酸戊糖是合成核苷酸的原料。

氨基酸是体内合成核酸的重要原料。

磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供。

 

3、细胞水平的代谢调节

单细胞生物：主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，称为原始调节或细胞水平代谢调节。

高等生物 —— 三级水平代谢调节

细胞水平代谢调节（基础）

激素水平代谢调节

整体水平代谢调节  

 

4、关键酶的分布和作用特点

1）细胞内物质代谢主要通过对关键酶活性的调节（别构调节、化学修饰、酶含量）来实现——基本方式

①各种代谢酶在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础。

参与同一代谢途径的酶，相对独立地分布于细胞特定区域或亚细胞结构，形成所谓区隔分布，有的结合在一起形成多酶复合体。

意义：避免不同代谢相互干扰，既提高了同一代谢途径的进行速度，也利于调控。

②关键酶活性决定整个代谢途径的速度和方向。

关键酶：在一条代谢途径中，能够决定整条代谢途径的速度和方向的一个或几个酶，其活性具有调节作用，通常也是限速酶。

关键酶催化的反应特点：

²  常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度。

²  常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向。

²  酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。

改变关键酶活性是细胞水平代谢调节的基本方式，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。

代谢调节按速度分为快速调节（改变酶分子结构，数秒或数分钟发挥调节作用，分别构调节、化学修饰）、迟缓调节（改变酶含量，数小时或数天）。

5、别构调节机制

一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性，这种调节称为酶的别构调节。

l  别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性：

别构效应剂能与别构酶的调节位点或调节亚基非共价键结合，引起酶活性中心构象变化，改变酶活性，从而调节代谢。

别构效应的机制有两种。

①酶的调节亚基含有一个“假底物”序列，当其结合催化亚基的活性位点时能阻止底物的结合，抑制酶活性；当效应剂分子结合调节亚基后，“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。

cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶通过这种机制实现。

②别构效应剂与调节亚基结合，能引起酶分子三级和（或）四级结构在“T”构象（紧密态、无活性/低活性）与“R”构象（松弛态、有活性/高活性）之间互变，从而影响酶活性。

氧对脱氧血红蛋白构象变化的影响通过该机制实现。

l  别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调。

别构效应剂可能是底物、终产物、其他小分子代谢物。它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节相应代谢的强度、方向，以协调相关代谢、满足相应代谢需求。

反馈抑制：代谢终产物堆积表明其代谢过强，超过了需求，常可使其代谢途径的关键酶受到别构抑制，从而降低整个代谢途径的强度。

别构调节也可避免能量浪费。

别构调节使不同的代谢途径相互协调。

 

6、化学修饰调节机制

化学修饰调节通过可逆的酶促共价修饰调节酶活性。

化学修饰主要由磷酸化和去磷酸化、乙酰化和去乙酰化、甲基化和去甲基化、腺苷化与去腺苷化、还有-SH和-S-S-的互变。

酶蛋白中丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸的羟基是磷酸化的位点，蛋白激酶催化，去磷酸化是磷酸酶催化，磷酸化与去磷酸化并非可逆反应。

酶的化学修饰调节具有级联放大效应。

同一个酶可以同时受别构调节和化学修饰调节。

 

7、饱食、空腹、饥饿状态的整体水平代谢调节

整体水平调节：在神经系统主导下，调节激素释放，并通过激素整合不同组织器官的各种代谢，实现整体调节，以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态，维持整体代谢平衡。

1）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关。

通常情况是混合膳食，胰岛素水平中毒升高。

①饱食状态下机体主要分解葡萄糖。

②未被分解的葡萄糖，部分在胰岛素作用下，在肝合成肝糖原、在骨骼肌合成肌糖原贮存；部分在肝内转换为丙酮酸、乙酰辅酶A，合成甘油三酯，以VLDL形式输送至脂肪等组织。③吸收的葡萄糖超过机体糖原贮存能力时，主要在肝大量转化成甘油三酯，由VLDL运输至脂肪组织贮存。

④吸收的甘油三酯部分经肝转换成内源性甘油三酯，大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换、储存或利用。

高糖膳食→胰岛素水平明显升高，胰高血糖素降低：

①部分葡萄糖合成肌糖原、肝糖原和VLDL。

②大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织、骨骼肌、脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用。

高蛋白膳食→胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高：

①肝糖原分解补充血糖

②肝利用氨基酸异生为葡萄糖补充血糖

③部分氨基酸转化成甘油三酯

④还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌。

高脂膳食→胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高：

①肝糖原分解补充血糖

②肌组织氨基酸分解，转化为丙酮酸，输送至肝异生为葡萄糖，补充血糖。

③吸收的甘油三酯主要输送到脂肪、肌组织等。

④脂肪组织在接受吸收的甘油三酯同时，也部分分解脂肪成脂肪酸，输送到其他组织。

⑤肝氧化脂肪酸，产生酮体。

2）空腹机体物质代谢以糖原分解、糖异生和中度脂肪动员为特征。

空腹通常指餐后12小时以后。此时体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。

餐后6～8小时

肝糖原即开始分解补充血糖，主要供给脑。

餐后16～24小时

肝糖原即将耗尽，主要依靠糖异生补充血糖。

脂肪动员中度增加，释放脂肪酸，主要供应肝、肌。

肝氧化脂肪酸，产生酮体，主要供应肌组织。

骨骼肌部分氨基酸分解，补充肝糖异生的原料。

3）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能。

n  短期饥饿（1~3天未进食）

糖氧化供能减少而脂肪动员增加。

18h肝糖原将耗尽，血糖趋于降低，血中甘油、脂肪酸明显增加，氨基酸增加；胰岛素分泌极少，胰高血糖素分泌增加。

①机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主：除脑组织细胞和红细胞外，其余组织细胞减少摄取利用葡萄糖，增加摄取利用脂肪酸和酮体（此时是机体的基本能源）。

②脂肪动员加强且肝酮体生成增多：脂肪动员释放的脂肪酸约25％在肝氧化生成酮体。脂肪酸、酮体成为心肌、骨骼肌、肾皮质重要供能物质，部分酮体供给大脑。

③肝糖异生作用明显增强（150g／d） ：以饥饿16～36小时增加最多。原料主要来自氨基酸，部分来自乳酸及甘油。

Ø  肝是饥饿初期糖异生的主要场所，小部分在肾皮质。

④骨骼肌蛋白质分解加强：蛋白质分解略迟于脂肪动员加强。氨基酸（丙氨酸、谷氨酰胺）异生成糖。

n  长期饥饿（3天以上未进食）

损害器官甚至危及生命。

①脂肪动员进一步加强：生成大量酮体，脑利用酮体超过葡萄糖。肌组织主要利用脂肪酸。

②蛋白质分解减少：释出氨基酸减少，负氮平衡改善。

③糖异生明显减少（与短期饥饿相比）：乳酸和甘油成为肝糖异生的主要原料。饥饿晚期肾糖异生作用明显增强，几乎与肝相等。

8、体内重要器官、组织的代谢特点

1）肝是人体物质代谢中心和枢纽。

肝可以合成酮体，但不能利用。肝可以合成脂肪，但不能储存，以VLDL形式运至脂肪组织。

2）脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大。

①葡萄糖和酮体是脑的主要能量物质

脑无糖原、脂肪、蛋白质用于分解代谢，主要是血糖为脑组织供能。

脑组织有很高的己糖激酶活性，极低血糖浓度也能有效利用葡萄糖。

长期饥饿，脑组织主要利用酮体。

②脑耗氧量占全身耗氧量的1/4.

③脑具有特异的氨基酸及其代谢调节机制，以维持脑内特有的氨基酸含量谱。

脑中游离氨基酸75%是天冬氨酸、谷氨酸（最多）、谷氨酰胺、N -乙酰天冬氨酸，GABA。

脑内脱氨基依赖腺苷脱氨酶。

3）心肌可利用多种能源物质

①心肌可利用多种营养物质及其代谢中间产物为能源。

心肌细胞优先利用脂肪酸氧化分解供能（心肌细胞含有多种硫激酶，催化不同长度碳链脂肪酸转变为脂酰辅酶A）

Ø  脂肪酸β氧化产生大量乙酰CoA，强烈抑制磷酸果糖激酶-1.抑制糖酵解。

心肌细胞也能彻底氧化酮体。

心肌细胞也利用乳酸氧化供能。

心肌主要通过有氧氧化脂肪酸、酮体、乳酸获得能量，极少进行糖酵解。

心肌在饱食状态不排斥利用葡萄糖。

②心肌细胞分解营养物质供能方式以有氧氧化为主。

心肌细胞富含LDH1、肌红蛋白、细胞色素及线粒体。

4）骨骼肌以肌糖原和脂肪酸为主要能源来源。

不同类型骨骼肌产能方式不同：红肌（长骨肌肉）耗能多，氧化磷酸化较强；白肌（胸肌）耗能少，主要靠酵解供能。

不同耗能状态选择不同能源：直接能源是ATP

短暂收缩——磷酸肌酸

静息——有氧氧化肌糖原、脂肪酸、酮体

剧烈运动——糖无氧氧化供能大大增加

肌糖原不能直接分解补充血糖，经乳酸循环整合糖异生、肌糖酵解。

5）脂肪组织是储存和动员脂肪的重要场所。

l  机体将从膳食中摄取的能量主要储存于脂肪组织

膳食脂肪：以CM形式运输至脂肪组织储存，经脂蛋白脂肪酶催化，合成脂肪细胞内的脂肪储存。

膳食糖：主要运输至肝转化成脂肪，以VLDL形式运输至脂肪组织储存。部分在脂肪细胞转化为脂肪储存。

一些氨基酸也能转变成脂肪。

l  饥饿时主要靠分解储存于脂肪组织的脂肪供能

6）肾可糖异生、产生酮体。

肾髓质无线粒体，主要由糖酵解供能；肾皮质主要由脂酸、酮体有氧氧化供能。

一般情况下，肾糖异生只有肝糖异生葡萄糖量的10%。长期饥饿（5~6周），肾糖异生可达每天40g，与肝糖异生的量几乎相等。

了解

1、物质代谢的整体性

2、酶含量的调节

3、激素水平的调节

4、应激调节

5、肥胖的代谢特点