Advanced Science ：仿生肺泡-免疫芯片用于研究新冠病毒造成肺损伤的机制

自从2019年新型冠状病毒（COVID-19）在全球大范围爆发，截止目前已造成全球超过2.5亿人感染，超512万例死亡，并且这个数字还在持续上升。人肺的末梢结构——肺泡是新冠病毒感染的主要靶点，病毒通过与ACE2受体结合启动感染，导致肺泡的结构与功能被破坏，使病人产生窒息、器官衰竭等严重的临床反应。但是新冠病毒造成肺损伤与免疫细胞之间的联系尚不清楚。

（图片来源：Science官网）

鉴于此，中科院大连物理化学研究所的秦建华研究员团队设计了一种仿生肺泡芯片，用于研究免疫细胞介导的新冠病毒造成肺损伤的机制。

肺泡芯片由两个灌注通道（肺泡腔和血管通道）组成，中间夹有ECM涂层的多孔膜，将人Ⅱ型肺泡上皮细胞（HPAEpiC细胞）、肺微血管内皮细胞（HULEC-5a细胞）和免疫细胞（PBMCs）在灌注介质流下共培养，再现人肺泡-毛细血管屏障的关键特征。

图１| 仿生的肺泡芯片模型

接着，作者探究模型中肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞对新冠病毒的易感性，结果显示新冠病毒更倾向于感染肺泡上皮细胞而不是血管内皮细胞。然后，作者利用RNA测序和GO富集分析筛选出两种细胞间差异表达基因（DEGs），为了确定COVID-19感染的特异性宿主防御应答，从上调的DEGs中搜索与免疫应答相关的基因，并进行GO富集分析。结果表明，IFN-1介导的信号通路的相关基因在上皮细胞中富集；JAK-STAT通路相关基因在血管内皮细胞中富集。

图2 | 人肺泡芯片中肺泡上皮细胞和微血管内皮细胞对COVID-19感染的转录分析

接下来作者探讨了在加入人循环免疫细胞后，COVID-19感染后的肺泡芯片所发生的变化。在内皮层观察到PBMCs的募集和粘附，特别是CD14+单核细胞。感染后第2天，在没有PBMCs的情况下，IL-6和IL-8水平显著升高。此外，四种细胞因子（IL-1𝛽、IL-6、IL-8和TNF-𝛼）在感染COVID-19并伴PBMCs掺入后显著增加，其中IL-1𝛽和IL-6水平明显上调。可见，肺泡芯片中的COVID-19感染可诱导PBMCs募集，与临床观察现象一致。

图3 | 在循环免疫细胞存在或不存在的情况下，共培养上皮和内皮细胞对COVID-19感染的独特反应

总之，本研究首次构建COVID-19感染的肺泡上皮-血管内皮-免疫芯片，在体外模拟了新冠病毒感染后所产生的肺损伤和免疫应答现象，揭示了COVID-19感染后血管内皮中JAK-STAT信号通路被激活，放大了炎症因子信号表明了COVID-19感染后出现的肺损伤可能与细胞因子风暴有关。该芯片提供了一种灵活的综合战略，可在当前COVID-19大流行情况下适应新需求的出现。

图4 | COVID-19感染人器官芯片模型系统后引起肺损伤和相关的炎症反应的示意图

参考文献: Zhang M, Wang P, Luo R, Wang Y, Li Z, Guo Y, Yao Y, Li M, Tao T, Chen W, Han J, Liu H, Cui K, Zhang X, Zheng Y, Qin J. Biomimetic Human Disease Model of SARS-CoV-2 Induced Lung Injury and Immune Responses on Organ Chip System. Adv Sci (Weinh). 2020 Oct 24;8(3):2002928. 

10.1002/advs.202002928
https://doi.org/10.1002/advs.202002928

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