益生菌辅助治疗帕金森病的Meta分析
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是全球第二大神经退行性疾病[1],其典型临床症状主要为静止性震颤、运动迟缓、肌强直等运动功能障碍,以及认知障碍、抑郁以及胃肠道功能障碍等非运动症状[2]。近年研究显示[3-5],与健康对照组相比,PD患者的肠道微生物群丰度发生了显著变化,不仅如此,特定细菌的粪便丰度与运动和非运动特征(如震颤、姿势不稳和便秘等)之间的存在关联[6-8]。这使得我们想要通过优化肠道微生物群结构来控制和治疗PD,而摄入益生菌是简单易行的办法之一。目前已有多项益生菌辅助治疗帕金森的随机对照研究,虽然这些证据从不同方面表明益生菌辅助治疗PD具有有益作用,但对于益生菌如何发挥其特性仍然缺乏全面的了解,在治疗效果方面,更是缺乏循证医学证据。因此,本文旨在通过Meta分析的方法评价益生菌辅助治疗PD患者疗效及安全性,为PD综合治疗策略提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入排除标准
纳入标准:①RCT;②全文文献;③研究对象:符合原发性PD诊断标准的患者;④干预措施:试验组使用益生菌(包括益生菌制剂、双歧杆菌、乳酸杆菌、发酵牛奶等),对照组使用相应的安慰剂;⑤试验组和对照组一般资料差异无统计学意义,有可比性;⑥有提供足够的数据可以进行Meta分析。排除标准:①动物实验;②综述;③数据不完整(经联系作者后仍无法获取数据);④无法获取原文;⑤结局指标不明确或为非量化指标如图像等。
1.2 检索策略及信息来源
本研究遵循PRISMA 2020[9]声明。两位研究员独立系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库,并在Clinical Trials上检索注册在研的相关研究,手工查阅了纳入试验和相关研究的参考文献。检索词包括:(Parkinson’s disease or PD or Parkinson’s disease)、(Probiotics or Bifidobacterium or Lactobacillus or fermented milk)、 (Randomized controlled trial or Random or Randomized or controlled clinical trial or randomized studies or RCT),中文检索词包括:帕金森病、帕金森、益生菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、发酵牛奶。检索方式均采用主题词与自由词混合检索的方法,根据各数据库的特征选择相匹配的检索策略。检索时间从建库至2022年6月30日。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名完成循证医学课程学习的研究人员分别按照纳入排除标准,独立对检索文献进行筛选和质量评价,并交叉核查。如意见不一致,与第3名研究人员共同讨论后决定。由1位研究人员独立进行数据提取,包括以下信息:第一作者、发表年份、研究对象、干预措施、干预时间、结局指标等。第2名研究人员进行复核。
登子走在前面:大爷,你可小心了走,这里到处都是打屁虫。甲洛洛还没反应怎么回事,只听得脚下咔嚓一声,登子笑笑:大爷,你踩到打屁虫了。甲洛洛有些不好意思:你看我这眼睛,上了年纪就不行了。登子苦笑:这怎么能怪眼睛,是这屋子太黑,打屁虫都以为天黑了才出来的。
1.4 研究偏倚风险评价
使用Cochrane协作组推荐的Cochrane偏倚风险评估图(Cochrane红绿灯图)进行文献质量评价。主要从2项选择性偏倚(随机序列的产生和分配隐藏);实施偏倚(研究对象及干预者施盲);测量偏倚(结局测量者施盲);随访偏倚(结局指标数据完整性);报告偏倚(选择性报告研究结果);其他偏倚(偏倚的其他来源)这7个条目进行质量评价。对每个条目给出“红灯”(高风险偏倚)、“绿灯”(低风险偏倚)及“黄灯”(不清楚或未提及)的判定结果。若纳入的研究7个条目全部为低偏倚风险,则其文献质量为A级;若无高偏倚风险但有不确定偏倚风险,则为B级;若有条目为高偏倚偏倚风险,则为C级。
1.5 统计学分析
由于PD的临床表现多种多样且肠道系统庞大、复杂,益生菌治疗PD的结局指标除了客观、成熟的各类量表外,还有主观、难描述的感受、症状等,体现出了结局指标极大的差异性。因此,除了目前用于Meta分析的结局指标外,我们还总结了各文献中其他结局指标。这些结局指标虽共同描述了某个方面,但各文献之间结局评价方法差异巨大,且无法找到3篇及以上的使用相同评价方法的文献,故无足够的数据而放弃Meta分析,见图7。
2 结果
2.1 文献检索结果
本文的研究对象是有多种配方,生产炼钢用铁水、铸铁用铁水等多种铁水产品的炼铁厂,本文对所研究的问题作出以下假设:

2.2 纳入文献特征
7篇文献[8,10-14,18]将CBMS(每周排便次数)作为结局指标,其中6篇文献CBMS数据均为连续性变量,但孙浩荣[18]的研究中CBMS数据为二分类变量,且尝试联系作者获取原始数据未成功,故孙浩荣[18]的研究无法纳入Meta分析。绘制漏斗图(图3)两侧呈不完全对称分布,提示可能存在发表偏倚。进行异质性检验,结果显示研究之间存在异质性(I2=85%,P<0.000 01,图4),采用敏感性分析剔除孙树楠等[10]及GEORGESCU等[13]的研究后异质性降为零,提示结果稳定。采用固定效应模式进行Meta分析,结果显示:采用益生菌干预后,试验组每周排便次数较安慰剂组增高,差异具有统计学意义(SMD=1.30, 95% CI:0.99~1.61,P<0.000 01,图4)。
表1 纳入文献的结局指标及一般特征

①URPDS-Ⅲ评分:帕金森氏病综合评分量表-Ⅲ部分;②MDS-URPDS:运动障碍统一帕金森病评定量表;③CBMS:每周排便次数;④ADL:日常生活能力评分;⑤Likert评分:李克特量表;⑥血浆一氧化氮、谷胱甘肽水平;炎症介质、胰岛素及脂蛋白相关基因表达
2.3 文献质量评价结果
文献质量评价结果显示,5篇文献质量为A级,2篇文献质量为B级,3篇文献质量为C级,纳入文献偏倚风险见图2。孙浩荣[18]的研究根据患者治疗方案的不同分为对照组和观察组,两组干预方法明显不同,不适合采用盲法,因此随机化分配及盲法均判定“高风险偏倚”;孙树楠等[10]的研究中只提及随机化分组,未提及随机化分组具体方法及分配隐藏方法,因此随机序列生成及分配隐藏判定为“不清楚”;两组干预方法明显不同,未实施盲法,盲法判定为“高风险偏移”;GEORGESCU等[13] 、SUN等[8]的研究在随机化、分配隐藏及盲法方面均未提及,因此判定“不清楚”;王严之等[17]的研究在分配隐藏方面未提及,因此判定“不清楚”,观察组在对照组基础上给予益生菌,是非盲试验,盲法判定为“高风险偏倚”。其余研究风险偏倚为“低风险”。

2.4 Meta分析结果
2) MD/CD结构在2 m/s、4 m/s、6 m/s低速冲击有限元模拟结果表明,最大接触力随着波纹夹冲击速度的增加而升高,冲头与波纹夹芯结构之间的接触时间随着冲击速度的增加而缩短;随着冲击速度增加,上层面板和夹芯吸收能量所占比例不断降低,其他部分吸收的能量比例则不断提高。
对纳入的10篇文献进行全文阅读,每篇文献均为随机对照研究,整合所有文献的主要的结局指标,并收集量化且统一的结局指标进行Meta分析,最终在CBMS、ADL、URPDS-Ⅲ方面绘制森林图。
纳入10篇文献,共652例PD患者,其中试验组349例,对照组303例。试验组采用益生菌制剂(包括双歧杆菌制品、乳酸菌制品、复合益生菌制品等),对照组使用对应的安慰剂。纳入文献一般特征及结局指标见表1。


3篇[8,10,14]文献将UPDRS-Ⅲ评分作为结局指标,因纳入文献较少,未绘制漏斗图。进行异质性检验,结果显示研究之间存在异质性(I2=89%,P=0.000 1,图5),采用敏感性分析剔除IBRAHIM等[14]的研究后异质性降为零,提示结果稳定。采用固定效应模式进行Meta分析,结果显示:采用益生菌干预后,试验组UPDRS-Ⅲ评分较安慰剂组差异不具有统计学意义(SMD=-0.45, 95% CI :-2.71~1.80,P=0.70,图5)。
6篇[8,10-14]文献描述了使用益生菌对帕金森病非运动症状的影响,包括胃肠道症状、精神症状及睡眠质量等,提示益生菌能改善腹胀、腹痛,减少每周泻药使用次数,且能一定程度改善焦虑、抑郁、痴呆、睡眠等精神症状。4篇[8,10,12,17]文献描述了使用益生菌后对帕金森病患者生活质量、治疗满意度的影响,包括PAC-QOL(便秘患者生活质量量表)、ADL(日常生活能力评分)、WHOQOL-BREF(世界卫生组织生存质量评估简表),结果表明益生菌组生活质量显著增高。3篇[8,15-16]文献描述了使用益生菌后帕金森病患者血清中有关的物质变化。益生菌组超敏C反应蛋白、丙二醛、血脂水平有下降,且降低胰岛素水平和胰岛素抵抗,显著提高胰岛素敏感性,而血清乙酸和多巴胺水平升高。一项研究探讨了摄入益生菌后帕金森病患者在炎症、脂质和胰岛素表达相关基因的影响,提示使用益生菌后可下调IL-1、IL-8和TNF-α基因表达。益生菌在PD患者中似乎还有独特的作用,SUN等[8]发现发酵乳杆菌与UPDRS-Ⅲ帕金森氏病综合评分量表)、HAMA(汉密尔顿焦虑量表)、HAMD-17(汉密尔顿抑郁量表-17)评分呈正相关,与MMSE(简易精神状态量表)评分呈负相关,因此可以考虑将益生菌作为帕金森病的辅助治疗手段之一,甚至可以将肠道菌群同临床症状关联,以制定特定的益生菌处方,达到精准治疗的效果。一项Meta分析[19]结果提示益生菌能改善功能性便秘,其机制包括改善肠道生态、修复肠道屏障、减少肠道炎症等。益生菌还能产生潜在的抗氧化剂和生物活性分子,因此能够减少自由基和氧化应激[20]。此外,益生菌还可以通过增加肠道中短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)的产生来改善超敏C反应蛋白和氧化应激[21]。AHO等[22]发现PD发病年龄与SCFAs呈正相关,也印证了这一观点。肠道炎症认为是帕金森病发病机制之一,以上证据似乎表明益生菌可以通过影响肠道炎症延缓PD病程。胰岛素代谢、脂代谢方面,帕金森病患者可能会发生与多巴胺能功能丧失相关的葡萄糖稳态的变化,导致合并症发生率和死亡率增加。益生菌通过降低内毒素浓度、提高粪便PH值和增加肠道中SCFA的产生以及减少肠道毒素的产生和吸收来改善胰岛素抵抗[23]。因此使用益生菌调节帕金森病合并糖尿病患者胰岛素代谢也值得大胆的临床尝试。总体而言,这些研究表明,补充益生菌可使帕金森病患者在物质代谢、氧化应激和相关的基因表达等多个方面获益。

3篇[8,10,12]文献将ADL评分作为结局指标,因纳入文献较少,未绘制漏斗图,进行异质性检验,结果显示各研究之间存在异质性(I2=98%,P<0.000 01,图6),各组研究间存在异质性且纳入文献少,采用敏感性分析剔除文献后异质性仍高,提示各组文献间均存在较大异质性,故采用随机效应模式进行Meta分析,结果显示:采用益生菌干预后,试验组ADL评分较安慰剂组差异不具有统计学意义(SMD=-1.05, 95% CI:-3.24~1.13, P=0.34,图6)。
初步检索共计341篇文献,使用Endnote X9文献管理软件查重后,获得文献175篇,其中检索到正在进行的研究4项(ClinicalTrials.gov 注册号分别为: NCT03968133、NCT05568498、NCT04293159、NCT0487 1464)。其余浏览文献题目和摘要后得到20篇文献,全文阅读后得到10篇文献(图1)

2.5 其他结局指标的评价
使用Review Manager 5.3软件进行统计分析。对连续性变量采用标准化均数差(SMD)以及95%置信区间(CI)表示效应指标分析结果。采用I2检验进行异质性检验,若纳入文献无异质性或异质性较小(I2<50%),采用固定效应模型进行Meta分析;若I2≥50%,提示各文献间存在较大异质性,采用亚组分析或敏感性分析以消除异质性,若仍无法消除异质性,则采用随机效应模型。绘制森林图描述Meta分析的统计结果,以P<0.05视作具有统计学意义。
Amini、Falk等[27]通过研究发现消费者对耐用品的基于第一印象的感知价值会影响他们的回购行为;席菱聆等[28]在研究顾客网络购物满意度的影响因素时,发现顾客网络购物感知价值会对网络购物感知质量产生显著的正向影响。因此,我们假设:

1.2 仪器 1290 型高效液相色谱(美国 Agilent 公司),AB 4500Trap 三重四级杆液质联用仪(Applied Biosystems C),TE612-L型电子天平(S 公司),Allegra 64R型高速冷冻离心机(BECKMAN COULTER 公司),Maxi Mix Ⅱ型旋涡混匀仪(美国 Thermolyne 公司),烘箱。
2.6 不良反应
本文纳入的10项RCT中试验组均未发生严重不良反应,只有个例患者出现轻微的腹痛、腹胀、头晕等症状,且停药后症状可迅速缓解。这与DIDART等[24]在益生菌安全性的Meta分析研究结论是一致的,共同表明益生菌的使用是安全的。
3 讨论
从2003年起,帕金森病可能起源于胃肠道的假说被BRAAK等[25]提出:胃肠道的病原菌可能在特定条件下使α-syn发生错误折叠和聚集,进而促进帕金森病的发生发展。由此,肠道菌群可能作为一个新的帕金森病治疗靶点开始引起研究者们的广泛关注。目前国内外对于帕金森病的治疗仍以药物治疗为主,但益生菌作为一种强度弱、效果好、副作用小的辅助治疗手段仍具有重要意义[26]。一方面,益生菌自身及其代谢物可以改善肠道黏膜屏障的完整性、增强肠黏膜免疫调节;另一方面,益生菌进入肠道会改变肠道菌群的组成及丰度,通过恢复肠道微生物群的平衡,进一步改善和修复肠屏障,降低肠屏障受损引发感染的风险,提高机体的免疫功能和抗炎抗氧化功能,进而改善帕金森病的神经炎症[27]。
利用活性污泥,在好氧条件下对氧化塘的水进行深层次的脱氮除磷和降低COD的处理,经过此系统作用的污水基本能达到排放标准。在池内预先培养适量的活性污泥,活性污泥与废水在反应器中发生反应,降解有机物废弃物,增殖微生物细胞,将微生物的细胞物质与水沉淀分离。该处理过程包括去除与吸附、微生物的代谢、絮凝体的形成、絮凝沉淀形成等过程。
Meta分析结果显示,PD患者接受益生菌治疗后,在每周排便次数方面有显著改善,这和OHKUSA等[19]Meta分析显示益生菌在治疗功能性便秘上有益结果基本一致。便秘可被视为结肠运动障碍,其主要的病理生理机制是结肠运动模式失调,目前认为肠腔环境、免疫系统、ENS(胃肠神经系统)和CNS(中枢神经系统)的紊乱都可能导致便秘[28]。JOHNSON等[29]对1 830名初级保健卫生专业人员的调查显示,18%的人向便秘患者推荐益生菌,这表明临床医生已开始选择将益生菌作为临床管理实践。Meta分析结果显示,在ADL、UPDRS-Ⅲ并没有统计学差异,分析原因还是和目前的研究数据不足和临床实验的方法差异相关。临床研究结果提示,益生菌可以从肠道炎症、物质代谢、基因表达等多个方面干预PD进程,最终影响临床结局,肠道菌群再次展现了其强大的作用,更是反向印证了益生菌辅助治疗PD的高收益。但是,益生菌的作用机制仍只是处于通过结果预测阶段,肠道微生物和临床症状之间仍未建立明确的联系,我们期望有更多的研究去揭示益生菌作用的病理生理机制,以此巩固和增强益生菌在治疗PD中的地位。
本Meta分析的局限性: ①纳入的文章病例少、干预时间短、结局指标难量化,这可能和益生菌的起效时间慢、PD患者对益生菌治疗缺乏信心等原因相关;②各研究的益生菌的剂量、生物学组成和疗程均有很大差异,使得得出实验结果异质性大;纳入研究中干预时间最长仅有3个月,其远期疗效也无法明确;③纳入Meta分析的的结局指标少,虽然有几项研究关注了同样的结局指标,但结局指标的评价方法、统计学方法上差异大,使得多数结局指标最终放弃Meta分析。
综上所述,本文通过益生菌辅助治疗PD的临床研究进行Meta分析,提示益生菌具有缓解PD非运动症状的作用,虽然目前的作用机制和疗效尚未完全明确,但必将是未来探究的热点。摄入益生菌的收益不仅仅局限于便秘的缓解,还有希望改善PD其他症状,对PD的防治提供支持。未来需要更多高质量RCT进一步证实益生菌辅助治疗PD的疗效及机制,为PD综合治疗策略提供有力的循证支持。
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