自然返黑+防脱？Duang一下就年轻了！一种抗衰物质，双重养护功效
白发三千丈，缘愁似个长。40岁过后，每个毛囊的色素潜似乎都被耗尽，灰白色的头发爬满头顶[1]，以不容忽视的姿态宣告衰老的到来。你，准备好了吗？
前不久，迈尔密大学米勒医学院的Ralf Paus教授团队发表了一篇研究性论文，展示了“白发转黑”的秘密，而这还得依赖我们的好朋友——抗衰神药雷帕霉素[2]。
要探索头发的问题，自然要“追根溯源”。研究者收集了不同年龄段健康人的毛囊和头皮样本，并在此基础上展开调查。
之前的研究中记载了一种以毛发病理性褪色为诊断标准的疾病，以及该疾病的重要相关蛋白TSC2，它和衰老生物学中常见的mTORC1息息相关：TSC2蛋白表达下降，能调控mTORC1表达上升。
说到mTORC1，这可是大家的“老熟人”——哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1。听这个名字就能知道，这种蛋白和雷帕霉素有分不开的关系。大名鼎鼎的抗衰药雷帕霉素，主要是通过抑制mTORC1发挥抗衰作用[3]。
mTORC1被抑制就能表现出抗衰功能，那么mTORC1就可以被简单概括为“不好”的衰老因素。这么想，它能介导同样代表衰老的白发也合情合理。
TSC2相关疾病有白发症状，mTORC1是衰老经典标识之一，于是研究者们就以TSC2蛋白和mTORC1为切入点，检查其在灰色或白色头发中的含量，试图找出白发转黑的关键因素。
令人惊讶的是，头发毛囊中并没有如预想般表现出TSC2蛋白减少，但mTORC1活性却显著增加！
图注：上图代表mTORC1表达量的统计图和显示图，表示mTORC1表达在灰发中显著上升，而本该发生变化的TSC2却无动于衷
为了明确这一点，研究者们还尝试着在人类毛囊细胞中过表达TSC2和mTORC1，看是否真的能导致黑发变白。
与在人类灰发样本中观察到的一样，短暂地抑制TSC2激活mTORC1并不足以促使毛发变白，但是长期激活mTORC1可以。
图注：黑色素合成情况——毛发颜色形成的直观表现
找到了mTORC1这个黑发杀手，但最关键的“如何应对”问题还没有解决。青春时光一去不复返，白发真的还有机会转黑吗？
研究者们通过梳理以往的研究发现，还是有机会的。
决定头发颜色的毛囊黑素细胞，它的功能障碍或者耗竭都会导致黑色素合成不足和毛发褪色，但是和大多数人想象中不一样的是，灰发或者白发并不能代表黑素细胞的耗竭，而只要还有黑素细胞残留，毛发褪色的情况就还“有药可救”。
图注：留得黑素细胞在，不怕永久性白发
首先当然是对mTORC1的抑制作用。用雷帕霉素干预7天后，人类毛囊基质细胞中的mTORC1表达锐减，带动毛发和毛囊的变化：
雷帕霉素的干预不仅显著延长了毛囊VI期初期的持续时间，还相应地增加了这些毛囊细胞中黑色素的合成，“白转黑”蓄势待发，效果立竿见影。
毛囊的生长期可分为I-VI期。在这个生长的过程中，毛囊里的黑色素细胞逐渐分布到整个毛囊，并在VI初期达到黑色素合成的最高水平，随后迈入退化期[4]。因为黑色素合成是毛发显示黑色的前提，所以拉长毛囊的黑色素合成期（生长VI期初期），就是延长了黑发的保质期。
图注：雷帕霉素不仅能抑制mTORC1，还显著改善白发问题
至此，雷帕霉素通过了实践的检验，作为“青春染发剂”正式上岗。
发现了雷帕霉素“染发”能力的研究者们意犹未尽，于是继续深入去探索了这一过程的深层机制。
追根溯源，研究者们成功找到这个这个“白转黑”过程中的关键因子：α-MSH（原型毛囊色素沉着刺激性神经激素）。
这种主要由人类头皮毛囊角质细胞合成的激素，在毛发颜色方面发挥着重要的作用，能刺激黑素细胞上的黑皮质素1受体 (MC1R)，进而促进黑色素细胞里关键转录调节因子MITF的表达以及黑色素的产生[5]。
图注：黑色素的合成以及α-MSH在其过程中的关键作用，通过晒太阳染黑头发也是可行的
除了作为起点作用的α-MSH，黑色素的合成还离不开酪氨酸酶的催化和约束。酪氨酸酶掌握着黑色素合成的速度，让黑色素能按照人体的需求合成[6]。
在雷帕霉素干预7天后，人类毛囊中不仅表现出了α-MSH表达量的显著增加，还带动了其下游酪氨酸酶活性的增加。到这里，黑色素合成已全部就绪，但它们还存储在黑素细胞里，只有被转移到外围的角质细胞中，才能让毛发看上去呈现黑色，万事俱备只欠东风。
一般这种情况下，黑素细胞会主动“伸手”（树突状结构），和临近的角质细胞接触，把“手”里的黑色素递给角质细胞[7]。而研究者们惊喜得发现，雷帕霉素对这一过程也有促进作用！雷帕霉素作用下，黑素细胞的“手”更多了，黑色素的转移更顺畅了。
图注：那些伸出去的“手”里，都是黑色素
从促进黑色素的合成到给黑色素的转移创造有利条件，原来雷帕霉素才是吹起一头黑发的“东风”，全流程呵护着一根根黑发的诞生。而事实证明，研究者们的工作不仅有回报，还有惊喜。
通过机制探索，他们意外发现了雷帕霉素的另一重护发功能——防脱。
因为除了促进黑色素合成的功能，α-MSH还具有抗炎和免疫调节功能[8]，所以雷帕霉素也能通过激活α-MSH发挥抗击炎症性毛发疾病的作用，如斑秃、瘢痕性脱发和额叶纤维化脱发等，甚至还能减轻癌症患者化疗造成的毛囊损伤及脱发。
图注：1为斑秃，2为瘢痕性脱发，3为额叶纤维化脱发，4为化疗脱发
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通过这项研究，雷帕霉素再次证明了自己的实力，一种抗衰药，两重功能，护发属实是被雷帕霉素玩明白了。而且说出来可能不信，在雷帕霉素养护头发方面，不仅有研究支持，还有生物极客为我们“试吃螃蟹”。
之前派派报道的一篇报道中，一位名为Jason的网友就用雷帕霉素和绿茶提取物自制生发素，并取得了不错的效果。
图注：使用前（左）和使用后（右），还证实又黑又密
当然了，在“从‘头’开始重返青春”赛道上，除了雷帕霉素，还有不少其他抗衰物质在你追我赶，争先恐后，它们之中不乏我们常见的经典综合性抗衰物质，如亚精胺、AKG等。
2017年，一项人体临床试验证明了亚精胺在提升毛囊活性和数量方面的能力，给“脱发星人”带去福音[9]；2020年，AKG横空出世点爆抗衰老界全场，而它也能让毛囊黑色素细胞增多、让白发转黑[10]……
就像文中所提示的那样，如果发现自己的头上出现了灰色或白色，不要焦虑也不要等待！选择这么多，不论是内在健康活力，还是外在青春容颜，这些抗衰物质都能帮上忙，不如趁着头发还能被“染黑”的时候抓紧时间干预，否则等全白了只能追悔莫及。
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1] Van Neste, D., & Tobin, D. J. (2004). Hair cycle and hair pigmentation: dynamic interactions and changes associated with aging. Micron (Oxford, England : 1993), 35(3), 193–200.
[2] Suzuki, T., Chéret, J., Scala, F. D., Akhundlu, A., Gherardini, J., Demetrius, D. L., O'Sullivan, J. D. B., Kuka Epstein, G., Bauman, A. J., Demetriades, C., & Paus, R. (2023). mTORC1 activity negatively regulates human hair follicle growth and pigmentation. EMBO reports, e56574. Advance online publication.
[3] Szwed, A., Kim, E., & Jacinto, E. (2021). Regulation and metabolic functions of mTORC1 and mTORC2. Physiological reviews, 101(3), 1371–1426.
[4] Slominski, A., Wortsman, J., Plonka, P. M., Schallreuter, K. U., Paus, R., & Tobin, D. J. (2005). Hair follicle pigmentation. The Journal of investigative dermatology, 124(1), 13–21.
[5] Yardman-Frank, J. M., & Fisher, D. E. (2021). Skin pigmentation and its control: From ultraviolet radiation to stem cells. Experimental dermatology, 30(4), 560–571.
[6] Pillaiyar, T., Manickam, M., & Namasivayam, V. (2017). Skin whitening agents: medicinal chemistry perspective of tyrosinase inhibitors. Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry, 32(1), 403–425.
[7] An, X., Lv, J., & Wang, F. (2022). Pterostilbene inhibits melanogenesis, melanocyte dendricity and melanosome transport through cAMP/PKA/CREB pathway. European journal of pharmacology, 932, 175231.
[8] Wang, W., Guo, D. Y., Lin, Y. J., & Tao, Y. X. (2019). Melanocortin Regulation of Inflammation. Frontiers in endocrinology, 10, 683.
[9] Rinaldi, F., Marzani, B., Pinto, D., & Ramot, Y. (2017). A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Dermatology practical & conceptual, 7(4), 17–21.
[10] Asadi Shahmirzadi, A., Edgar, D., Liao, C. Y., Hsu, Y. M., Lucanic, M., Asadi Shahmirzadi, A., Wiley, C. D., Gan, G., Kim, D. E., Kasler, H. G., Kuehnemann, C., Kaplowitz, B., Bhaumik, D., Riley, R. R., Kennedy, B. K., & Lithgow, G. J. (2020). Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell metabolism, 32(3), 447–456.e6.
