生酮饮食又行了？激活AMPK、调节表观遗传，三招教你健康“升”酮
导读
初识酮体这一名词，印象里还是因去年一项有关生酮饮食的重磅综述：五大机构联合发声：别再生酮饮食了，长期坚持危害极大！
看到这里，大家先别着急开杠，今天咱也并非想就生酮饮食争个高下，而是欲“透过现象聊本质”，深度分析一把让生酮人士趋之若鹜、患得患失的酮体：于抗衰而言，酮体究竟意味几何？想“升”酮，非生酮？是否还有其他健康的隐藏策略？
生物体内的酮体主要包括丙酮、乙酰乙酸（AcAc）与β-羟基丁酸（β-HB），是脂肪酸在肝脏内氧化时的特定中间代谢产物，酮体在肝脏内生成后，会被转运去往肝外其他组织利用[1-3]，其主要代谢过程如下：
肝脏中的生酮作用：
外周肝细胞摄取脂肪酸后，转运至线粒体，再由β-氧化生成的乙酰辅酶A及其衍生物合成酮体，其中，β-HB和少量AcAc经MCT（单羧酸转运体）被释放至血液中，参与循环，而丙酮不具有新陈代谢活性，常通过尿液排泄或呼吸排出。
肝外组织的酮体利用：
肝外器官如大脑、心脏、神经元、肾皮质和骨骼肌，均可发生酮体代谢，在这些组织的线粒体内，β-HB、AcAc在SCOT（琥珀酰辅酶A转移酶，为酮体代谢的限速酶）等多种酶催化下，最终重新生成乙酰辅酶A，加入TCA循环，参与能量代谢过程。
图注：酮体在肝脏与肝外组织的代谢过程。图改自[1]
如此看来，酮体代谢真“涉足甚广”，不仅关联多个生物体重要组织器官，还与衰老研究中极为关注的细胞器线粒体，以及机体能量代谢的核心环节TCA循环“难舍难分”。
情理之中，酮体也的确被发现可调控机体稳态，尤以β-羟基丁酸（β-HB）研究最多。2014年，一项报道指出，向模式生物线虫给予β-HB，可恢复其因蛋白质或葡萄糖代谢异常造成的稳态丧失，并直接助力线虫延长寿命20%[4]。
图注：β-HB显著延长了实验中的线虫寿命
因此，以β-HB为代表，酮体被认为具有一定潜在衰老干预价值，并且，随着关联研究的日益深入，其调控机体的神秘内核也正被逐步揭示。
作为能量底物
尽管葡萄糖是生物体最直接的供能物质，但在某些特殊情况下（如饥饿），β-HB可作为大脑、心脏、肌肉等组织的补偿燃料，维持正常能量代谢[5, 6]。
并且，我们体内的一些组织如心脏，相比利用糖类物质，更倾向通过脂肪酸氧化途径供能[7]，血液中循环酮水平是心肌酮体氧化率的决定因素[8]。也正因此，2021年，权威医学期刊《美国心脏病学会杂志》刊登研究，肯定了酮体对心血管系统疾病的治疗潜力[9]。
信号传导介质
细胞、组织之间你来我往的正常通讯，是机体赖以维系的基础，而β-HB也被发现作为一种信号传导的介质，参与其中。
作为G蛋白偶联受体（GPCR）的配体，β-HB调控着与脂质代谢、细胞生长相关的多条信号通路[10-12]。例如，β-HB可适度激活广泛存于中性粒细胞、巨噬细胞上的GPR109A（羟基羧酸受体2），起到神经保护、抑制炎症、调节血脂的作用[13-15]。
此外，β-HB还被发现是一种信号分子，能通过调控与炎症息息相关的NF-κB[16]、SKN-1/Nrf2通路[4, 17, 18]，参与线粒体代谢，增强机体的氧化防御能力，并能激活AMPK通路保持能量稳态[19, 20]。
调节表观遗传
目前，多项研究已证实β-HB对细胞表观遗传的独特作用[21]。身为HDAC（I类组蛋白脱乙酰酶）的内源性抑制剂，β-HB调节了组蛋白包括甲基化、乙酰化在内的翻译后修饰，可诱导DAF-16/FOXO通路的转录和激活，对细胞自噬、凋亡以及机体炎症状况均有改善作用[1-4]。
图注：β-HB诱导的组蛋白翻译后修饰的主要表观遗传学改变
前文罗列种种，似乎都在指向一个事实——酮体被误会、被冤枉了！
起初，因糖尿病患者酮症酸中毒而为人所知的酮体，原来并非是什么十恶不赦的恶鬼，控制其浓度在安全范围内（比如营养性酮症状态，一般血液酮体含量在0.5-5 mmol/L之间），竟还能带来意想不到的健康增益效果。
此话一出，疑惑接踵而至：既然适当提升血酮浓度是有益的，那为何长期生酮饮食“竹篮打水一场空”，体重管不好也就罢了，还反倒容易患上心血管系统、肾脏疾病，以及非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默氏症等一众慢性疾病？
对此，在笔者看来，除了生酮饮食的固有弊端，像是大量摄入饱和脂肪酸，缺乏水果、蔬菜、全谷物食品，使得机体所需多种维矿、活性成分（如亚麻酸）无法得到补充[22]，慢性炎症加剧[23, 24]，还可能存在一种“双腿理论”的推测（自创的…也没想好名字，姑且先这么叫吧…）。
我们的身体仿佛一栋大厦，由众多钢筋骨架共同支撑、打造而成，聚焦到某一具体过程，又会有更小的结构来辅助实现，在能量代谢调控里，酮体和糖类便是两大主要干将。它们就好似支撑个体的双腿，同心发力、互为补充，共同实现机体能源供应，若是把一方势力完全剥夺，偏安一隅，那结果只能像单腿行走的人，歪歪倒倒，行不稳，致不远，机体很容易面临能量供应危机。
并且，当仅依靠单一源头供能，长此以往，先不说单打独斗的那位能不能顶得住，被“打入冷宫”的就先要鸣不平，长期生酮饮食下，机体利用糖类物质的能力受到损害[25]，会逐渐变成“长短腿”模样。这人嘛，还是要踏实点，用两条腿好好走。
既然如此，有没有什么好法子，能让我们健康“升”酮？毕竟延年益寿的好东西，谁不想要！综合当下科学证据，笔者为大家整理了以下若干方法：
热量限制（CR）
热量限制在抗衰界可谓老生常谈，但对于这一饮食策略，最难其实是践行，往往是大脑说：“学会了学会了”，嘴巴则哭喊着：“臣妾做不到”。
在热量限制试验中，学者们发现，践行CR的受试生物血液酮体含量上升，机体营养代谢[26]与器官衰老（如改善老化大脑代谢与血管状态）[27]得到改善，并指出，酮体极可能是CR延寿背后的机制之一。
运动
尽管补充酮体能否提高运动表现还存在较大争议[25, 28]，但多数证据表明，在运动过程中，人体发生了活跃的循环酮体代谢，如高强度无氧运动时β-HB可作为备用能源，而长时间有氧运动后，可能会出现运动后酮症（0.3-2.0 mmol/L）。
虽然，血酮的具体水平需取决于运动的强度、持续时间和机体营养状况，但总体而言，在长期运动习惯的加持下，体内酮体含量会在适度区间内保持较高水平。
物质“升”酮
在科研正规军与“非科学”力量的双重推动下，不少能够外源提升机体酮体水平的物质被发现。
其中，尤值关注便是我们曾专文报道、得到权威学者Nir Barzilai博士赏识的“抗衰药新科状元郎”SGLT2抑制剂，SGLT-2抑制剂被发现可通过抑制糖类重吸收，实现内源性生酮，对机体起到热量限制作用[29]（兜兜转转，还是CR）。
写在最后
抗衰之路迢迢，拥有一双明察秋毫的双眼、科学选择策略至关重要，谁曾想，藏身某“营销饮食”背后的酮体还是咱们健康长寿的好朋友呢，透过现象看本质，最为可贵。
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—— TIMEPIE ——
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