今天介绍的病毒是梅森菲舍猴病毒(Mason Pfizer Monkey Virus，MPMV)

简介

       梅森菲舍猴病毒(MPMV)，又名猴逆转录病毒(SRV)，是一种逆转录病毒，通常会感染亚洲猕猴并导致致命的免疫缺陷。该病毒在繁殖设施的圈养猕猴的乳腺癌中零星出现，该病毒预计为自然宿主，但这种病毒在野生猕猴中的流行情况仍然未知。MPMV是通过含有病毒的体液(唾液、尿液、血液等)通过咬、抓、梳理和打斗自然传播的。 交叉污染的仪器或设备(污染物)也可以在动物之间传播这种病毒。

        MPMV感染的新生恒河猴的一些临床和病理症状是腹泻、体重减轻、脾肿大、淋巴结肿大、贫血、中性粒细胞减少和肿瘤疾病(腹膜后纤维瘤病或罕见的B细胞淋巴瘤)。受感染的新生恒河猴可能会发展为伴随机会性感染的免疫缺陷疾病。为了防止这种病毒的感染，已经开发了两种疫苗。 这两种有效的疫苗是福尔马林灭活的完整 SRV-1 疫苗和表达 MPMV 包膜糖蛋白 gp70 和 gp22 的重组疫苗。

        基于MPMV的载体是在人类基因转移中传递治疗基因的候选者。 理由如下：

1) MPMV启动子区域在人类细胞中保持转录活性

2) MPMV的组成型转运元件(CTE)有助于促进基因的出核。

历史

       梅森菲舍猴病毒(MPMV)源自 8 岁雌性恒河猴(Macaca mulatta)的乳腺肿瘤组织，由 Dr. Harish C. Chopra 和 Marcus M. Mason 于 1970 年发现。 最初的发现怀疑病毒颗粒是致癌病毒，因为它与已知的致癌RNA病毒(MMTV)相似。在发现后不久，MPMV被认为会诱发猴艾滋病(SAIDS)。 然而，目前的研究表明，MPMV 与猴免疫缺陷病毒(SIV)无关，后者目前被认为是人类免疫缺陷病毒(HIV)的猴对应物。

        MPMV现在属于SRV-3。SRV-1于1980 年代初在加利福尼亚州和新英格兰的国家灵长类动物研究中心(NPRC)的恒河猴(M. mulatta)、黑肢猕猴(M. cyclopis)和食蟹猴(M. fascicularis)中发现。SRV-2在华盛顿NPRC的猪尾猴 (M. nemestrina)、食蟹猴(M. fascicularis)、日本猕猴(M. fuscata)以及恒河猴和西里伯斯黑猕猴 (M. nigra) 的地方性感染中被发现 俄勒冈 NPRC。SRV-3存在于威斯康星灵长类动物中心，而SRV-4和SRV-5已在加利福尼亚大学和北京灵长类动物中心得到鉴定。2010 年，日本的一个研究小组报告了两种血清阳性食蟹猴的SRV分离株，并将它们暂定为 SRV/D-Tsukuba (SRV/D-T)。

        2011年，《Fold it》的玩家帮助破译了MPMV逆转录病毒蛋白酶的晶体结构。虽然这个谜题可以玩三周，但玩家在短短十天内就制作了一个准确的酶 3D 模型，然后用它来解决分子置换的结构。如何配置酶的结构的问题困扰了科学家1 年。到2015年，已鉴定出7种MPMV 血清型。

分类

       梅森菲舍猴病毒(MPMV)是逆转录病毒家族的乙型逆转录病毒(Betaretrovirus)，根据病毒血清型，它被分类为猴逆转录病毒3型(SRV-3)。

       MPMV有别于其他逆转录病毒，因为它在细胞质和球形核衣壳中积累了A型(未成熟颗粒)细胞内颗粒形态。一旦在细胞质中完成组装，颗粒就会被运输到细胞膜以通过产生外源性成熟颗粒(D型)来完成成熟过程。D型粒子包含较少的致密表面尖峰并包含二十面体衣壳

病毒形态

       MPMV是一种包膜 RNA 逆转录病毒，具有二十面体衣壳(20个三角形面和12个顶点)。核酸被包裹在球形核内。包膜病毒由来自宿主细胞的脂质双层和病毒特异性蛋白质组成。 基质蛋白与核衣壳结合，同时衬在包膜的内表面以促进病毒基因组组装和出芽过程。逆转录病毒复制过程步骤包括接触受体、进入细胞、病毒衣壳脱壳、释放基因组、合成新病毒蛋白和核酸、子代病毒粒子组装、出芽和病毒释放。

        大约 60% 的病毒粒子干重由蛋白质、35% 的脂质和大约 3% 的碳水化合物组成。 逆转录酶由1771个氨基酸、gp70表面586个氨基酸、Pr95 911个氨基酸和Pr78 657个氨基酸组成。根据其结构，MPMV对甲醛、高温和洗涤剂敏感。 

       MPMV包含两种类型的病毒颗粒。一种在细胞质中发现，另一种在细胞外发现。胞浆内颗粒(A型)是小的环形结构，直径为70nm。病毒粒子通常存在于细胞质中的簇中，并被细胞表面的质膜包裹。未成熟的颗粒在细胞内出芽并且不被认为具有传染性。完成出芽后，未成熟的颗粒经历成熟过程(D型)以获得传染性。胞外成熟颗粒的直径约为125 nm，而核衣壳是由约8-10 nm空间隔开的中央圆柱形结构。

        MPMV主要感染T细胞与B细胞，辅助T细胞(Th)、调节T细胞(Treg)、细胞毒性T细胞(Tc)、记忆T细胞(Memory T Cell)、效应B细胞(Effector B Cell)与记忆B细胞(Memory B Cell)都是MPMV的可感染细胞。

基因结构

       MPMV基因组由线性、正义、单链RNA的二聚体组成。整合的原病毒的完全测序基因组由 8557 个核苷酸的长度、两个349 bp的LTR 组成，基因组转录产生了7943个核苷酸的 RNA 基因组。每个单体在 3' 端有一个200个核苷酸的poly(A)尾，在 5' 端有一个甲基化的核苷酸帽结构，与病毒RNA共价连接。

       MPMV基因组的5' UTR包含特定RNA包装所需的包装信号。

       MPMV基因组包含四个基因：5'-Gag-Pro-Pol-Env-3'。Gag编码组特异性抗原(核衣壳蛋白)、Pro为蛋白酶、Pol为逆转录酶和整合酶、Env 编码病毒粒子蛋白的包膜糖蛋白。与所有逆转录病毒一样，MPMV可以通过逆转录酶(乙型逆转录病毒的逆转录酶依赖Mg2+)，将正义RNA合成为前病毒DNA。Gag蛋白在病毒生命周期中具有多种功能，包括组装、成熟和早期复制。

        与其他逆转录病毒不同，MPMV具有三种与Gag相关的多蛋白前体：Pr78(Gag)、Pr95(Gag-Pro)和Pr180(Gag-Pro-Pol/Gag-Pol)。Pr78的组装形成一个未成熟的衣壳，在病毒生命周期的早期阶段起着至关重要的作用。病毒蛋白酶负责为出芽过程准备结构蛋白和病毒酶。在所有逆转录病毒系统中，通常发现一个保守的氨基酸序列Pol和一个 Gag-Pol(Pr180)前体。病毒包膜糖蛋白前体负责病毒在出芽过程中的分泌和跨膜锚定序列。 

       MPMV ENV序列中的免疫抑制片段与网状内皮增生相关病毒(Reticuloendotheliosis virus/REV)约60%相似(高度保守)，表明MPMV诱导的疾病具有相似的机制。MPMV ENV蛋白与禽C型逆转录病毒的ENV蛋白高度同源。

组成型转运元件(CTE)

       MPMV的组成型转运元件(CTE)有助于促进病毒RNA的出核。与HTLV的REX/RxRE、HIV的REV/RRE不同，MPMV的CTE可以不依赖病毒自身的蛋白质完成出核，这可以极大的简化逆转录病毒载体的设计并提高安全性。

生命周期

        在MPMV表面发现的糖蛋白与宿主细胞表面的特定受体相互作用。 附着后，病毒包膜的融合将核衣壳释放到宿主的细胞膜中。 一旦进入细胞质，正义RNA就会作为逆转录酶的模板，从病毒RNA中产生cDNA。然后病毒cDNA 被病毒整合酶整合到宿主细胞基因组中，在那里它成为细胞生命的永久遗传元件。 整合的原病毒可能保持失活或被宿主RNA聚合酶 II 转录成mRNA，mRNA被翻译以产生调节蛋白和病毒结构。 一旦合成了新的病毒基因组和蛋白质，就会组装子代病毒粒子。 衣壳形成为胞质内颗粒(A型)。 病毒编码的基质蛋白插入并重组宿主细胞膜。 随着A型颗粒在细胞质中组装并被运输到细胞膜，病毒经历成熟。然后将病毒编码的多蛋白前体加工成结构蛋白和病毒酶，形成D型颗粒，准备出芽释放游离病毒粒子。

        此外，逆转录病毒 Gag 多聚蛋白在 A 型颗粒向宿主细胞质膜区域的运输和组装中发挥作用，在那里组装和出芽通过基质蛋白到达细胞表面。在病毒出芽期间或之后不久，病毒蛋白酶裂解 Gag 蛋白以产生成熟的病毒粒子相关蛋白，包括基质蛋白、衣壳、核衣壳和其他产物。 该过程导致病毒核心凝聚，对病毒感染性至关重要。 这些成熟的 Gag 裂解产物然后重复感染新细胞的过程，并在病毒生命周期的早期阶段发挥作用

生态学特征

        猕猴是外源性和内源性猴乙型逆转录病毒的天然宿主。乙型逆转录病毒感染各种哺乳动物宿主，包括旧世界和新世界非人类灵长类动物(猿除外)、松鼠猴、叶猴、绵羊(绵羊肺腺瘤病毒/雅各齐科特绵羊逆转录病毒/Jaagsiekte sheep retrovirus)和山羊(地方性鼻肿瘤病毒)。乙型逆转录病毒序列也可以从人类(HML-1~10)、负鼠和小鼠中分离出来。

        下期介绍的是丙型逆转录病毒：鼠白血病病毒(MLV)与异嗜性鼠白血病病毒相关病毒(XMRV)