预付款达40 亿美元丨默沙东合作第一三共，科伦博泰停牌

本身专业为ADC药物的研发，也有幸能够看到ADC在时隔多年迎来黄金发展期。免疫治疗时代成就了新的药王时代的到来，而下一个具有革命性的产品，ADC已经多次刷新BD纪录。本身不炒股，但一直聚焦Biotec行业的前沿进展，此文也不会涉及有关科伦博泰停牌原因的分析 ，只聚焦产品线。

——ADC丨默沙东合作第一三共——

2023年10月19日，ADC研发巨擘第一三共与默沙东，已签订就第一三共的三种 DXd 抗体药物偶联物 (ADC) 候选药物的全球开发和商业化协议：patritumab deruxtecan (

HER3-DXd

，HER3靶向ADC)、ifinatamab deruxtecan (

I-DXd

；DS-7300，B7-H3靶向ADC) 和 raludotatug deruxtecan (

R-DXd

；DS-6000，CDH6靶向ADC)。引起外界关注的是总合作金额高达220亿美元。但其实，随着近几年，各种BD金额的虚高令人咂舌，所以，本人比较关注的是合作的首付款。

默沙东公司将向第一三共支付 40 亿美元的预付款

以及未来 24 个月内 15 亿美元的持续付款，并可能根据未来销售里程碑的实现情况额外支付最多 165 亿美元，总共可能考虑至 220 亿美元。 2022年，科伦药业先后授予

默沙东

两款实体瘤ADC药物（靶向

TROP2

的SKB264和靶向

Claudin18.2

的SKB315）在全球范围内进行研发、生产与商业化权益。两款药物首付款合计8200万美元，里程碑付款合计22.64亿美元。

而我们结合两个新闻来看，产品是有差异化的。目前，第一三共DXd ADC产品组合主要有五款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。

优赫得®（HER2 靶向 ADC）

和

datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，TROP2靶向ADC）

目前正由

第一三共与阿斯利康

共同开发并在全球范围内商业化。另外的三款正是上述提到的与默沙东合作的三款ADC产品。那我们用现有已经公布的ADC数据来看潜力及差异点。

——TROP2 ADC——

9 月 22 日，本人一直在追踪的第一三共研发的TROP2 ADC （DS-1062）迎来新的利好消息，针对既往接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌的 III 期临床试验 TROPION-Breast01 研究达到 PFS 主要终点。

Trop2靶点

出了Her2 ADC已经有多款产品获批上市以后，Trop2 ADC也已经上市销售，有喜有忧。忧的是正在携DS-8201春风高歌猛进的阿斯利康。

DS-1062结构示意图 7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC药物DS-1062，治疗晚期非小细胞肺癌的三期临床中期分析数据：该药物只达到了一个临床终点，并且可能存在安全性问题。即只达到了PFS主要终点，OS数据不成熟，并没有达到统计学显著改善，且观察到5级死亡事件。无疑为DS-1062的未来研发之路蒙上阴影。

受此影响，当日，阿斯利康股价跌幅8%，市值一夜之间蒸发195亿美元；第一三共受到的打击更大，股价跌幅15%，这是其2008年以来最大的单日跌幅。

这无疑带来对Trop2 ADC产品的怀疑，我坚定认为，这个靶点是值得探索的。从已上市的

Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠单抗）

销售业绩来看，前景还是广阔的。

Trodelvy示意图（数据来源：https://www.trodelvy.com/）

2023年2月2日，吉利德公布2022年业绩，全年总收入269.82亿美元，与去年收入基本持平（270.08亿美元）。研发投入59.12亿美元，同比增长9.4%。肿瘤学业务方面，得益于

Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠单抗）

和两款细胞疗法的良好增势，吉利德在这一领域首次突破20亿美元大关，实现22亿美元收入，同比增长71%。2020年，Trodelvy销售收入6.8亿美元，同比增长78.9%，主要是由于已获得美国、欧盟、澳大利亚等多地监管机构的批准，

三阴乳腺癌和尿路上皮癌患者

用药比例持续增加；值得一提的是，

2022年6月，中国药监局批准了Trodelvy用于治疗三阴乳腺癌的上市申请

，这也将进一步推动Trodelvy的销售增长。

DS-1062不达预期首先我认为是适应症没有选好，单药做nsclc三线的全人群是太激进了（可能DS-8201的大获成功让他们有点飘了）。

从SKB264的临床数据看，单药对EGFR野生型的病人很一般，比较突出的是EGFR突变型的人群（后者的ORR是前者的2倍多，DS-1062的I期更显示后者的ORR是前者的3倍）

，所以科伦第一个III期选择的适应症是单药治疗

EGFR突变型

的人群。而DS-1062做全人群，是有点太激进了，成了当然好，但也大幅降低了成功的概率。所以我认为如果DS-1062这个临床失败了，可能主要不是靶点的问题，而是自身策略的问题。另外DS-1062致死的副作用没有说是什么，但一般猜测的还是间质性肺炎。导致此副作用的原因目前更多的认为是毒素的问题，而SKB264采用的是IMMU-132类似的毒素，SKB264前期临床以及IMMU-132都没有发生过该副作用。所以DS-1062如果失败了，并不能类推到SKB264的失败，在上述的两个关键点上，SKB264采用了与DS-1062有差异性的策略及方案，很可能可以规避掉相关的风险而实现逆袭。

上述提到的

IMMU-132是吉列德公司从Immunomedics公司引进的Trop2 ADC。

——TROP2 ADC——

TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源：Cusabio）

近年来，Trop2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）的研究热度持续增加。是重要的肿瘤发展因子，其

高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等

，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。

——DS-1062——

DS-1062结构示意图

进展最快的Trop2 ADC药物是DS-1062，DS-1062(Datopotamab deruxtecan; Dato-DXd)是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心 DXd 抗体偶联药物(ADC)之一。

Dato-DXd 采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，由人源化抗 TROP2 IgG13 单克隆抗体、拓扑异构酶 I 抑制剂(喜树碱类衍生物，DX-8951衍生物，DXd)和可裂解的四肽连接子组成，药物抗体比(DAR)为 4。DXd为一种创新DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，活性为伊立替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。

目前DS-1062对比多西他赛治疗经治的晚期/转移性NSCLC的Ⅲ期临床已经在患者招募中。在2020年世界肺癌大会上（WCLC），阿斯利康/第一三共披露了DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅰ期临床研究

TROPION-PanTumor01

的初步临床结果。

安全性是最为限制DS-1062的应用

。在TROPION-PanTumor01临床试验中，有

14例患者（8%）出现了ILD，其中大多数ILD病例（12/14）来自8mg/kg队列，包括3例死亡（5级）。其中4mg/kg剂量组出现1例3级ILD，6mg/kg剂量组出现1例2级ILD。

这也给我们敲响了ADC药物毒性问题如何解决？也是当下研究的热点和难点。

延伸阅读：

TROPION-Lung01

 是一项全球性、多中心、随机、开放标签 III 期试验，旨在评估 DS-1062(6.0 mg/kg)比对多西他赛(75 mg/m2)在携带或不携带驱动基因改变的

既往治疗过

的晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。约 590 例患者将按 1:1 的比例随机分为两组，以接受 Dato-DXd 或多西他赛治疗。主要试验终点为无进展生存期和总生存期。次要终点包括总体缓解率、缓解持续时间、至缓解时间、疾病控制率和患者报告结局。安全性终点包括治疗中出现的不良事件和其他安全性参数。试验还将对药代动力学和免疫原性终点进行评价。

DS-1602目前肺癌的进度整理如下： 2023年7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC药物DS-1062，治疗晚期非小细胞肺癌的三期临床中期分析数据：该药物只达到了一个临床终点，并且可能存在安全性问题。即只达到了PFS主要终点，OS数据不成熟，并没有达到统计学显著改善，且

观察到5级死亡事件

。无疑为DS-1062的未来研发之路蒙上阴影。

受此影响，当日，阿斯利康股价跌幅8%，市值一夜之间蒸发195亿美元；第一三共受到的打击更大，股价跌幅15%，这是其2008年以来最大的单日跌幅。

那所说的5级死亡事件，大概率就是间质性肺炎了。那我们来看下科伦博泰的Trop2 ADC SKB264，首先得看其安全性如何。

——SKB264——

SKB264是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），已先后获得CDE三项突破性疗法认定（BTD）。分别为： 局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）

EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性EGFR 突变

非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）

既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌

首先看下TNBC数据：

2022年12月6日，科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以壁报形式公布了

TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据

。简单整理如下：

试验方法：

入组59例经治的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次；

数据随访：

截至2022年10月10日，中位随访时间12.8个月；

疗效数据：

在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%；TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%；mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为14.6个月，12个月OS率为66.4%；

安全性数据：

57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（≥10%）是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡，

没有观察到间质性肺病（ILD）发生。

 主要研究数据结果

TNBC领域，安全性数据良好。

EGFRm NSCLC 研究进度：

SKB264-Ⅲ-09研究是一项比较SKB264单药对比培美曲塞联合铂类治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR 突变的局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究。计划入组356例患者，主要研究终点为IRC评估的无进展生存期(PFS）。全国牵头研究中心为中山大学肿瘤防治中心。临床登记号为：CTR20231535。NCT05870319

——2023年ASCO研究数据报道——

SKB264用于经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究数据被2023 ASCO年会以壁报形式收录，首次释放了EGFR突变和驱动基因阴性人群的研究数据。

研究设计：

这是一项针对复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC和其他肿瘤类型患者的1/2期、多中心、剂量递增/扩展研究（NCT04152499）

所有NSCLC患者均接受 SKB264 5 mg/kg IV Q2W

研究者每8周进行一次基于RECIST 1.1的肿瘤评估

入组了43例患者，EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右（22例 vs 21例），其中76.7%（33/43）的患者既往接受过针对转移性疾病的2种及以上方案治疗。

研究结果：

截至2023年2月9日，共有43名患者（63%为男性，88%为ECOG PS 1，中位年龄58岁[44-74]）入选。中位随访时间为11.5个月（mo；95%CI，10.4-12.2）。中位治疗持续时间为5.7个月（范围，0.5-14.1）。

在39名可评估疗效的患者中，ORR为44%（17/39，15名确诊，2名待定），中位DoR为9.3个月（范围，1.3+至11.2+），6个月DoR率为77%。

至缓解时间和缓解持续时间

靶病灶较基线变化百分比（%）

进一步亚组分析：

mEGFR患者的ORR为60%

，DCR为100%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12月OS率为80.7%。

EGFR野生型

患者（之前接受了包括抗PD-1/L1在内的中位2种治疗）的

ORR为26.3%

，DCR为89.5%（17/19），mDoR为9.6个月，12月OS率为60.6%。

安全性数据

67.4%（29/43）的患者有3级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的3级TRAE（发生在5%的患者中）是中性粒细胞计数减少（32.6%）、贫血（30.2%）、白细胞计数（WBC）减少（23.3%）、口腔炎（9.3%）、皮疹（7.0%）和淋巴细胞计数减少（7.0%。大多数血液学毒性发生在治疗的前两个月内，并在不输血的情况下用粒细胞集落刺激因子或红细胞生成素治疗后消退。23.3%（10/43）的受试者因TRAE而出现剂量减少。

未报告神经病变或与药物相关的ILD/肺炎。没有TRAE导致治疗中断或死亡。

研究结论：

在复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC患者中，5 mg/kg Q2W的SKB264表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。TRAE主要为血液学毒性。

（DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9114IF: 45.3 Q1  Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9114-9114.）

——HER3 ADC——

2023年10月12日 - 苏州宜联生物医药有限公司（“宜联生物”），一家临床阶段生物制药公司，今日宣布已与新一代免疫治疗公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）达成战略合作和全球许可协议，BioNTech正在开创针对癌症和其他重症疾病的新疗法。双方将合作开发靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的下一代抗体偶联药物候选产品（“ADC”）。 根据协议条款，宜联生物将授予BioNTech其所拥有的一款ADC产品在全球范围内（不包括中国内地、香港和澳门）开发、制造和商业化的独家权利。BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。该协议的完成将受制于常规交易达成条件，包括根据哈特-斯科特-罗丁诺（“HSR”）反垄断改进法案的批准。 第一三共（TSE：4568）在由国际肺癌研究学会（IASLC）于2023年9月9日至9月12日举行的2023年世界肺癌大会（#WCLC23）上展示其DXd-ADC产品组合在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）方面的最新临床研究。其中包括

评价patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的关键性II期研究HERTHENA-Lung01的主要结果

。也是本人一直关注的一个有可能进一步改写ADC历史的重磅产品的重磅研究。 早在2022年8月31日，中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已启动一项名为HERTHENA–Lung02的国际多中心（含中国）3期临床试验，以评估U3-1402相比含铂化疗在携带EGFR激活突变的转移性或局部晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的有效性。公开资料显示，U3-1402是一款HER3靶向 ADC。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台

2022年8月11日， 美国FDA正式批准ENHERTU ® (研发代码：DS8201 用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。这是DS8201获批的第4个适应症，也是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药，具有里程碑式的意义。

T-DXd结构示意图

 ADC征战肺癌

足见第一三共在ADC领域下一个布局的重点癌种是肺癌领域，那ADC在肺癌领域的进展如何呢？ ADC（抗体偶联药物）的快速发展，在肺癌领域也显示出良好的疗效，主要涉及的靶点包括Her2、Her3、Trop-2等。DS8201此次加速获批上市，是基于代号为DESTINY-Lung02 2 期试验的卓越数据。在包含52名患者的主要疗效分析队列中，Enhertu达到58%的确认客观缓解率（ORR，95%CI：43，71），中位缓解持续时间为8.7个月（DOR，95%CI:7.1，不可评估）。DS8201Her2阳性 NSCLC适应症的批准，验证了Her2 ADC的效果。

肺癌领域正在进行的ADC药物

对于目前正在进行的ADC研发产品来说，无疑是压力也是动力。 肺癌虽然全球发病率较高，但HER2阳性患者数量较少。根据统计，约3%的NSCLC患者存在HER2突变，其中，90%的HER2突变为外显子20突变，如下图所示。

Her2结构示意图

尽管靶向治疗和基于免疫治疗的策略已成为晚期肺癌患者的一线标准治疗，但在大多数情况下，获得性耐药性和疾病进展仍然不可避免。在这种情况下，化疗是一种常见的挽救选择，毒性和治疗效果都差强人意。ADC的出现提供了一个有吸引力的替代方案。ADC将单克隆抗体的特异性与化疗的细胞毒性效应结合起来，以促进细胞毒性有效载荷直接靶向输送至癌细胞。

Her2在既往的药物研发过程中是常用的肿瘤靶向受体，而Her3却鲜有药物突破，差异性何在呢？

HER2与HER3的天壤之别？

随着肿瘤药物研发领域竞争的日益白热化，基于已成药靶点的各种药物形式的探索，是相对风险性较低的研发选择。但已经商业化运作成功的可成药靶点，原本竞争就非常激烈，肿瘤免疫治疗领域的明星靶点PD-1，就是典型的例子。 所以，为了尽可能避免可预见的红海市场竞争，

选择明星靶点同类，且功能近似的靶点，应该是不少药企的不二选择

。正如当下各大药企在LAG3、OX40等免疫检查点的探索，可惜的是，鲜有成功者。此时，不妨将注意力放到靶向药物领域成熟靶点的再开发。 HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。 图1 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路

[1]

值得一提的是，HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，

HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体

，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，

继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路）

，从而发挥相应的生理作用。 另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 

[2]

。 基于此，

不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上

，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。

HER3与NRG1的天作之合

图2靶向HER3的抗肿瘤设计理论 

[3]

靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3

本身结合力较低

，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，

且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker

，进而给药物研发带来非常大的困扰。 但正如BRCA之于PARPi的点石成金，HER3也一直在等待它的白马王子的出现。目前来看，HER3这个灰姑娘的白马王子，就是当下肿瘤治疗领域的另一个明星靶点—NRG 1 （配体神经调节蛋白1，又称HRG 1）。 NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，在体内，NRG1可与 HER3 结合，进而使得HER3发生构象的改变，从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活。由此而见，HER2、HER3、NRG三者，在体内，是PI3K/AKT、MAPK等信号通路上游重要的信号源。基于HER3在其中的桥接作用，通过靶向HER3，继而阻断HER3/HER2异质二聚体的构成或者阻断NRG与HER3的结合，理论上将为癌症的治疗带来新的突破。 特别是NRG1可以作为HER3靶点药物的激活Biomarker，且NRG1基因融合发生在0.2%的实体瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亚型中发生率高，如肺部浸润性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺导管腺癌（6%）。

图3 NRG1融合实体瘤 

[4]

另外，由于致癌互斥机理，当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。基于以上种种优势， NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标。再加上目前临床常用的化疗，免疫治疗，对于携带有NRG1融合的患者，治疗反应不佳。HER3相关药物的研发，对于NRG1融合肿瘤患者，是值得期待的。

— 未来展望 —

目前，已经有不少企业在布局HER3靶点的肿瘤药物的研发，基于HER3自身结合力较低的特点，药物类型多为单克隆抗体和双特异性抗体。也包括时下较火的ADC、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的探索。 图4 来自clinicaltrials.gov及各公司官网

抗体领域最具代表性的是

ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab

，临床前数据优异，目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验（CRESTONE, NCT04383210）；

Merus开发的HER2/HER3双抗

—Zenocutuzumab，进展也非常迅速，既能阻断 HER3 与 HER2 的二聚化，又能阻断 NRG1 与HER3 的结合，从而激发更强的ADCC杀伤肿瘤细胞的效应，在已公布的1/2期临床（ NCT02912949 ）部分数据，结果令人振奋。期待在更大样本量上的效果。 国内也有多家企业布局，

艾力斯的EGFR和ErbB2抑制剂

—甲苯磺酸艾力替尼（NCT04671303）处于领先水平。 让我们期待，既有单抗、双抗，又有ADC、PROTAC等时下火热技术加持的HER3靶点，能够早日迎来第一款肿瘤产品的上市。  

参考文献：

[1] Mishra, Rosalin, et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018). [2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222. [3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36.  [4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.