Attraction-5和Keynote-585接连失利，胃癌围术期免疫治疗是否无望？
既往多款PD-1单抗在晚期胃癌一线治疗中的大III期研究获得阳性结果，并接连进入指南推荐，打破了传统以化疗作为标准治疗的格局。这些振奋人心的结果让研究者对PD-1单抗在胃癌围术期的探索也充满期待。将免疫治疗前移，是否能进一步为患者带来新的获益？然而，近期陆续报出的Attraction-5和Keynote-585两项大III期研究阴性结果为我们泼了一盆冷水。
胃癌术后辅助为何失败？
基于今年ASCO大会报出的Attraction-5[1]最新结果，pStage III G/GEJ癌症患者术后辅助治疗在化疗基础上增加纳武利尤单抗，并不能带来RFS的明显提升。其中，纳武利尤单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的3年RFS率分别为68.4%（95%CI，63.0-73.2）和65.3%（95%CI，59.9-70.2）（图1）。但值得注意的是，在亚组分析中PD-L1≥1%的患者能够在纳武利尤单抗加入后得到显著获益，这意味着对于PD-L1表达阳性的患者，采用PD-1单抗治疗仍具有重要价值。是否在胃癌根治术后，肿瘤微环境出现重大改变，PD-L1阳性相关细胞已几乎被消除，导致PD-1单抗的加入并未能进一步增加患者获益？即使存在少量残存病灶，是否化疗的杀伤已基本足够？
图1
新辅助的加入是否带来新希望？
胃癌的围术期治疗仍是以化疗作为标准手段。经典的RESOLVE研究[2]探讨了围术期SOX方案和术后CAPOX或SOX辅助治疗方案的差异。该研究结果显示，对于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部进展期胃癌患者，术前进行3周期SOX化疗，术后5个周期SOX方案联合3周期S-1单药方案，相较于单纯术后CAPOX或SOX辅助治疗可显著提升3年DFS率和R0切除率。该研究证实了这类患者围术期治疗的必要性，也体现了新辅助治疗可能在其中发挥的重要作用。
在此基础上，近年来陆续有多项研究尝试将PD-(L)1单抗加入其中，期望带来更优疗效。在Keynote-585研究报出之前，前期多项结果均为II期小样本单臂研究，而其中2022年ASCO上公布的DANTE[3]研究以及今年ASCO公布的特瑞普利联合SOX/XELOX研究(NCT04250948)[4]是相对参考意义更大的开放标签、随机对照研究。这两项研究先后获得具有前景的病理缓解结果。DANTE研究中，阿替利珠单抗联合FLOT与FLOT组相比，在病理降期和病理缓解上显示出获益，且在PD-L1高表达和MSI-H人群获益更明显。而在特瑞普利联合SOX/XELOX的围术期研究中，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗的加入也将TRG 0/1的比例从20%提升到了44%（图2）。尽管已有多项II期临床研究获得令人欣喜的初步结果，然而近期Kynote-585的大III期研究结果确令人失望。2023年6月20日，默沙东正式宣布帕博利珠单抗联合顺铂和卡培他滨或联合顺铂和5-氟尿嘧啶围术期治疗局晚期可切除胃癌/胃食管结合部腺癌研究失败。该研究设置了两个主要终点，分别为病理完全缓解率（pCR）和无事件生存（EFS）。与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗的加入使pCR获得显著改善，但EFS未能达到统计学显著差异。这几项研究提示我们，是否在胃癌新辅助化疗中加入免疫治疗，尽管能带来短期内明显的病理缓解，但长期生存并不能显著改善？这与PD-(L)1加入围术期治疗后不良反应尤其是免疫相关不良反应的增加是否有关？
图2
未来如何布局？
基于胃癌围术期免疫治疗目前的探索结果，我们基本可以猜测，PD-(L)1单抗在新辅助阶段的介入能够一定程度提升缩瘤效应，相比单纯化疗进一步促进病理降期。但这种病理缓解的改善是否会最终转化成生存获益，可能结果并不如想象中理想，或需要再细分获益人群特征。而单纯的术后辅助中增加PD-1单抗，可能由于肿瘤微环境的重大变化，基于PD-1/PD-L1相关通路的调控难以在其中发挥重要作用，要想在传统辅助化疗上有新突破，可能需要考虑其他免疫靶点的加持，如PD-1/CTLA-4的搭配或一些免疫激动剂的联用，或许能够有更多机会调动T淋巴细胞迁移至肿瘤，进一步延长无病生存期？周围淋巴结的清扫是否导致免疫治疗在该阶段难以发挥作用调动T淋巴细胞？亦或是辅助化疗已足够应对残存病灶并抑制相关高危复发因素？更多探索结果我们拭目以待！
参考文献：
[1] Masanori Terashima et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4000.
[2] Xiaotian Zhang, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1081-1092.
[3] Salah-Eddin Al-Batran. et al. 2022 ASCO, Oral Abstract #4003.
[4] Shuqiang Yuan et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4001.
