提前10年测认知！加州大学遗传学教授：建议甲基化纳入体检指标
编者按
抗衰教父大卫·辛克莱认为衰老是由于表观遗传的改变，原有使你显得年轻的遗传信息没有丢失，可能只是被“沉默”了。
因此，从出生到现在的年龄并不能真实反应你到底多老，但我们可以通过表观遗传衰老时钟来一探究竟，测衰老、测白血病、测认知。那么，表观遗传衰老时钟到底是什么？在衰老研究中又有何应用？本文将从最基础的机制入手，为您揭秘“寿命时钟”的多重应用、局限性和未来发展。
表观遗传学是有关“非DNA序列改变”的研究[1]，它关注DNA上的化学修饰对基因表达的影响。表观遗传变化不会改变DNA序列，但它们会改变身体如何读取DNA，从而影响基因表达[2]。
目前，研究最多的表观遗传修饰是DNA甲基化，指甲基通过甲基转移酶被添加到DNA的胞嘧啶残基上，从而抑制DNA的转录。在98%情况下，甲基化发生在胞嘧啶通过磷酸盐（CpG）与鸟嘌呤相连的位置，即“胞嘧啶-CpG-鸟嘌呤”位点上。
随着年龄增长，基因组中的甲基化标识会发生变化。例如，在某人20岁时，一部分CpG被甲基化的可能性很高，但随着时间推移，该位置甲基化会逐渐减少。而在其他位点上，情况可能恰恰相反。
图注：1.甲基化的胞嘧啶示意图；2.DNA甲基化在基因表达和调控中的作用
正是基于甲基化随年龄变化的机制，加州大学洛杉矶分校人类遗传学和生物统计学教授Steve Horvath开发出了第一个“表观遗传衰老时钟”，它能够分析整个基因组中的甲基化标记，从判断生命体随年龄增长发生的变化。
不过，在顶级抗衰公司Altos Lab的首席研究员Morgan Levine博士看来，“时钟”这一词的表述或许并不准确，因为甲基化发生的频率并不规律，与现实意义上真实的时钟有所差别。目前，科研人员已开发出其他各种各样的表观遗传衰老时钟，用于预测死亡率和疾病风险。
图注：被誉为甲基化时钟之父的Steve Horvath（左）和参与第二代表观遗传时钟开发的Morgan Levine（右），二者为师生关系
随着表观遗传衰老时钟不断迭代，它的应用也越来越广泛。
在抗衰老研究中，表观遗传衰老时钟可以作为“检测终点”来评估药物或其他抗衰老干预试验的效果。假设研究人员开发出某种抗衰老干预措施，希望通过减少表观遗传年龄（如，改变甲基化组）来延长健康寿命，那么表观遗传衰老时钟可用作检测标准，而不必等待数十年才知晓抗衰试验的结果。
在不确定潜能克隆性造血（CHIP）患者的干预上，斯坦福医学院Siddhartha Jaiswal博士团队发现，分析表观遗传年龄或可预测这些患者是否会发展成白血病。CHIP是白血病的前兆，具有高表观遗传年龄加速度的患者显示出更高的全因死亡率风险。
而在认知能力方面，Horvath和Hannum最初的DNA甲基化时钟未必能呈现出良好的预测效果，多个实验表明其测量出的表观遗传年龄加速与认知变化之间没有显着关系。然而，另一款表观遗传衰老时钟GrimAge后来居上，它测量的加速表观遗传年龄能够预判5~10年后认知表现。
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图注：迭代的各种表观遗传时钟
虽然表观遗传衰老时钟在检测衰老方面有一定的优势，但目前仍然存在一些局限性。
首先，仍需加深对表观遗衰老机制的理解。比如，随着衰老，为什么CpGs会改变甲基化状态？这些变化如何影响细胞和组织功能？哪些变化是可逆的，又怎样可以逆转？这些问题都尚未解决。
其次，表观遗传衰老时钟的预测范围有限。将表观遗传衰老作为疾病生物标志物的研究本身仅持续了20~30年，因此，一个人在20岁时测得的表观遗传年龄未必能准确预判他70岁时的患病风险。
此外，检测过程会受干扰因素的影响，导致在对完全相同的样本重复进行评估时，可能会得到截然不同的年龄估值。
同时，为了有效评估衰老并干预，Horvarth认为仅采用表观遗传衰老时钟本身也许还不够，应该综合考虑多种生物标志物作为评估衰老的黄金标准。
最后，表观遗传衰老时钟的开发仍面临着监管障碍。由于FDA不承认衰老是一种疾病，生物技术行业很难吸引更多投资者加入相关衰老研究中。
目前，表观遗传年龄还无法取代标准的临床检测指标（如血压或血糖），表观遗传衰老时钟也没有临床实用性。
尽管有些公司宣称能够提供表观遗传年龄测试，但Horvath认为，这些测试“更多的是为了好玩”。表观遗传年龄与死亡风险之间存在着复杂的非线性关系，人们不能误读其与寿命之间的联系。
不过，表观遗传衰老时钟能够洞察个人整体健康水平，这一点毋容置疑。在未来，Horvath期望能将甲基化加入到每年体检指标中，通过检测表观遗传年龄，来辅助医生做出判断并采用抗衰手段减缓或逆转衰老速度。
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