基因泰克&Foundation Medicine等联合构建基于ctDNA的机器学习模型 预测晚期癌症预后

基因泰克、Foundation Medicine和其他研究团队合作，构建可用于预测晚期肺癌患者治疗响应和预后的机器学习模型，该模型整合一系列循环肿瘤DNA（ctDNA）指标，其应用前景广阔，在未来的临床试验过程中，有望为筛选免疫治疗或联合治疗方案提供有价值的信息。

研究成果发表于2023年3月16日《Nature Medicine》上。

研究人员收集了466例IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者长期动态监测ctDNA样本，样本来自Impower150 III期随机对照临床试验，一项关于免疫检查点抑制剂联合化疗的研究，机器学习整合了患者ctDNA特征和临床数据，重点关注与总生存期（OS）相关的多个ctDNA指标。

“文章中从多个维度反映ctDNA水平，整合了与预后相关ctDNA特征，以及一个悬而未决的问题，哪个时间节点的ctDNA数据指导意义最大，”共同通讯作者基因泰克肿瘤生物标志物开发和医疗事务主管Katja Schulze，，以及共同通讯作者基因泰克执行董事兼肿瘤生物标志物开发高级研究员David Shames在一封邮件中解释道。

Schulze和Shames补充道：“据悉，该研究系首次在大型随机III期临床试验中系统监测ctDNA纵向动态变化。”。

他们解释说，目前，常用影像学方法MRI或CT评估治疗响应效果，尽管越来越多证据表明，与化疗相比，免疫治疗生存获益与影像学的相关性没有那么密切。

因此，研究人员希望有创新的早期评估标志物，提供了解长期治疗应答和生存预后的窗口，特别是免疫治疗或联合治疗相关临床试验。

该研究作者写道：“由于药物疗效的替代指标与总生存期间缺乏相关性，肿瘤药物临床试验通常以总生存期OS作为主要研究终点。意味着临床试验的周期较长。”，并补充道，“如果能够在接受治疗早期，找到与OS相关性更好的替代指标，评估免疫治疗药物疗效，意义重大。”

考虑到这一点，研究人员用FoundationOne Liquid CDx和定制化检测，在IMpower150试验过程中选择5个时间点采集转移性非鳞状NSCLC患者样本，供收集了1900多例，分别检测ctDNA样本中数百个基因变异情况。

通过将动态ctDNA信息插入机器学习模型，该团队能够在治疗过程中相对早期收集的ctDNA样本中找到预后线索。特别是，在患者第三个治疗周期的第一天（治疗后约六周）采集的血液样本，其ctDNA信息可用于预测OS或疾病复发风险，无论影像学结果如何。

除了用另一项III期临床试验非小细胞肺癌患者数据进行验证外，模拟研究结果表明，与影像学结果相比，基于ctDNA的机器学习模型可在I期或II期临床试验早期阶段预测与治疗相关生存结局。

Schulze和Shames说：“该研究结果表明，治疗过程中监测ctDNA可作为影像学很好的补充，及早了解患者是否对治疗有应答，对于癌症患者管理意义非凡。”。“该发现还表明，ctDNA可能有助于识别新的生物标志物，可能处于I/II期药物开发环境中的患者提供生物获益。”

两人指出，ctDNA指标信息量很大，包括变异数量、特定体积血浆中肿瘤分子克隆平均数量，以及从血浆样本中提取的ctDNA总量。

即便如此，作者指出，还需要更多的研究解析ctDNA分析维度如何影响的精确的ctDNA指标和由此产生的预测模型。

Schulze和Shames解释道：“我们的工作提出了令人兴奋的下一步行动，例如，将其他循环生物标志物纳入模型，并评估其在预测预后方面是否优于ctDNA。”他们指出，“有必要对相关研究进行前瞻性验证，以将其纳入常规临床实践。”

参考资料：

1.    Advanced Cancer Outcomes Predicted Using Model Based on Circulating Tumor DNA Metrics – Open Source Biology & Genetics Interest Group

2.    Assaf, Z.J.F., Zou, W., Fine, A.D. et al. A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02226-6