大脑里亮着“衰老之灯”！一次药物“熄灯”，10年大脑健康

你知道吗？当我们迈入中老年的行列时，我们的大脑就开始“发光”。随着年龄的增长，我们渐渐成为了人群中最亮的那颗星，人生阅历和物理意义双重的那种。

近日，美国马里兰大学的David J. Loane和Junfang Wu教授团队在生物学顶刊《Science》子刊上发表论文，展示了“衰老的大脑会发光”这一有趣研究成果，并根据这道“光芒”找到了缓解老年人认知退化的潜在疗法[1]。

首先来欣赏一张图像，像极了“夜空中的繁星点点”，但其实是不同年龄人类大脑的切片图。

图注：通过染色处理，大脑细胞细胞核被染色为蓝色，小胶质细胞标志被染色为红色，但还有一部分细胞自发绿色荧光

看到图中那些闪闪发光的绿色小光点了吗？随着年龄的增长，这些绿色的小光点也越发密集和闪耀，没错，这些就是真实的人类“大脑发光”——大脑小胶质细胞中，由脂质和错误折叠的蛋白质形成的自发荧光色素：脂褐素。

小胶质细胞是哺乳动物大脑中常见且长寿的细胞种类之一，作为驻留大脑的巨噬细胞，小胶质细胞能吞噬凋亡的神经元，在维持神经元稳态方面发挥着重要的作用。

但是当这些亮闪闪的脂褐素色素占据小胶质细胞后，这些细胞就年轻不再，无论从形态上、代谢上还是功能上都老态尽显：本来只吞噬死亡神经元的小胶质细胞开始咔咔乱杀，对正常神经元下手。

图注：发光细胞对神经元的吞噬作用和氧化应激毒性更强（MAP2是神经元上的一部分，上图为小胶质细胞中“吃掉”的神经元的数量，CNPase为髓鞘标记物，NOX2为活性氧合成酶）

虽然看上去是很新奇的设定，但是脂褐素其实在生物的大脑中并不少见，研究者们发现，在老年小鼠的大脑中，“高亮发光”（高度表达脂褐素）的小胶质细胞能占到总数的1/3。

图注：年老小鼠的大脑中，高表达脂褐素的细胞（左图的右上框和右图的紫色柱）占总小胶质细胞的1/3

这些发光的小胶质细胞随着年龄的增加而不断增多，研究者们从基因和环境两个角度出发，找到了发光细胞出现的两大诱因：和人类阿兹海默症高度相关的APOE4等位基因[2]，以及创伤性脑损伤。

研究者将APOE4基因导入到实验小鼠体内，发现和对照组相比，它们的脑子从中年开始就出现更多的发光细胞，相应的，这些小胶质细胞的功能紊乱，可能早早就为老年的神经退行性疾病打好了基础。

图注：导入了APOE4基因的小鼠的小胶质细胞吞噬作用增强，脂褐素色素表达增强

除了“遗传继承”、无法自己决定的APOE4基因，创伤性脑损伤（俗称撞了脑子）也是发光细胞在大脑中积累的重要原因之一。

在创伤性脑损伤的作用下，小鼠大脑中的氧化应激反应大幅增加，继而激活小胶质细胞的“发光”和病理性吞噬神经元能力的增强。

比致病基因更狠的是，创伤性脑损伤在年轻小鼠的大脑中也能促使发光细胞的产生和积累，且这种效果能在小鼠大脑里持续一整年（小鼠的生命也就不过2年罢了）！几乎就是一次撞击，终生受损。

图注：创伤性脑损伤后1年，小鼠的小胶质细胞仍表现出病理性吞噬能力的增强

既然确定了发光细胞和衰老、损伤、神经退行性疾病的关系，那么怎么治疗成了问题的关键。

研究者们发现，虽然发光细胞里的发光色素脂褐素不能降解，但是可以稀释呀！如果把这些“光”分配到更多细胞中，那每个细胞中的脂褐素色素含量都能维持在一个比较低的水平，也就造不成比较严重的危害。

于是他们精准地找到了一款“大脑熄灯器”——药物PLX5622。

PLX5622作用下，高表达发光色素脂褐素的衰老小胶质细胞被耗死，新的小胶质细胞长出来之后再分担这部分脂褐素，虽然脂褐素的总量不变，但是分散在更庞大数量的年轻细胞中，也就失去了“怂恿”小胶质细胞“作妖”的能力。

图注：PLX5622作用下，年老小鼠的发光细胞水平恢复到年轻水平

和之前的衰老细胞相比，PLX5622作用下新长出来的小胶质细胞不仅不会发光，也没有衰老形态和功能，增殖、抗炎和神经保护相关基因的表达显著提升，能正常发挥小胶质细胞原本的大脑保护功能。

大脑里的小胶质细胞回春，受到药物干预的老年小鼠也焕发年轻生机。

在药物干预后，相当长的时间里（小鼠12周，对应人类约为10年），实验鼠都表现出了更强健的“体魄”：

前肢握力增加，因为衰老而受损的运动协调能力也得到了改善，站立、步幅、速度等都得到了提升；

除此之外还有情绪和认知上的改善：记忆力提升，抑郁情况改善，年龄相关的社会认知缺陷和对新奇事物的偏好也逐渐年轻化。

除此之外，为了探索这款药物的长效性，研究者们也有尝试在PLX5622治疗后4周和12周的时候为小鼠们“创造”一些脑损伤来观察药物效果。

和对照组相比，治疗组小鼠在经受脑损伤后，小胶质细胞并没有衰老，大脑中氧化应激水平和炎症水平也被限制在较好范围内。这些内在指标的改善投射到外在身体机能，就是较好的空间识别能力和记忆保存能力。

图注：用药干预后再创伤，小鼠的免疫细胞、氧化应激、炎性指标都得到了改善

在研究者们的带领下，神奇的“发光细胞”和“熄灯干预”展现在了世人的眼前。

而说出来有趣的是，大脑中负责免疫反应的细胞种类有几种，其中比较常见的有大胶质细胞细胞和小胶质细胞，大胶质细胞因为长得像星星，因此又叫“星形胶质细胞”，而一部分小胶质细胞会发光，这么看来，人类的大脑果然像一片璀璨的星河，即使衰老了，也是复杂而又迷人的。

—— TIMEPIE ——

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参考文献

[1]Ritzel, R. M., Li, Y., Jiao, Y., Lei, Z., Doran, S. J., He, J., Shahror, R. A., Henry, R. J., Khan, R., Tan, C., Liu, S., Stoica, B. A., Faden, A. I., Szeto, G., Loane, D. J., & Wu, J. (2023). Brain injury accelerates the onset of a reversible age-related microglial phenotype associated with inflammatory neurodegeneration. Science advances, 9(10), eadd1101. https://doi.org/10.1126/sciadv.add1101

[2]Norwitz, N. G., Saif, N., Ariza, I. E., & Isaacson, R. S. (2021). Precision Nutrition for Alzheimer's Prevention in ApoE4 Carriers. Nutrients, 13(4), 1362. https://doi.org/10.3390/nu13041362