1.引言

眼睛中的免疫豁免涉及物理屏障，免疫调节和分泌的蛋白质，它们共同限制了眼内免疫反应和炎症的破坏性影响。

神经肽α -黑色素细胞刺激素激素（α-MSH）通常在虹膜和睫状上皮以及视网膜色素上皮（RPE）分泌，在前房和玻璃体液中循环。α-MSH通过帮助抑制性免疫细胞的发育和激活调节性T细胞，在维持眼部免疫豁免方面起着重要作用。

α-MSH通过结合和激活与拮抗剂协同工作的黑皮质素受体（MC1R 至MC5R）和受体辅助蛋白（MRAPs）起作用，也称为黑素皮质素系统。

除了控制免疫反应和炎症外，人们越来越认识到广泛的生物学功能是由眼组织内的黑素皮质素系统协调的，包括通过限制角膜（淋巴）血管生成来维持角膜透明度和免疫豁免，维持角膜上皮完整性，保护角膜内皮并可能提高角膜移植物的存活率，调节泪液分泌对干眼症有影响，通过维持血-视网膜屏障（BRB），在视网膜中提供神经保护，并控制脉络膜和视网膜中异常的新血管生长。

然而，与其在皮肤黑色素生成中的既定作用相比，黑素皮质素信号在葡萄膜黑色素细胞黑色素生成中的作用尚不清楚。早期应用黑皮质素激动剂基于促肾上腺皮质激素（ACTH）的储存可的松注射液（RCI）可下调全身炎症，但与皮质类固醇生成增加相关的高血压、水肿和体重增加等不良副作用影响了临床应用。

与ACTH相比，靶向MC1R、MC3R、MC4R和/或MC5R但不靶向肾上腺MC2R的黑素皮质素肽 诱导皮质类固醇产生最少，全身不良反应较少。

2. 黑素皮质素系统概述

人黑素皮质素系统结合了分泌的内源性黑皮质素神经肽（激动剂）和拮抗剂（反向/偏倚激动剂）、黑皮质素受体（MCR）和黑皮质素受体辅助蛋白（MRAP），它们在一系列细胞类型中表达。

内源性黑皮质素神经肽（α、β、γ-黑色素细胞刺激素 （MSH） 和促肾上腺皮质激素 （ACTH））来源于一种常见的前体蛋白，即阿片类黑皮质素原 （POMC）。这涉及通过一系列选择性前激素转化酶（PC1至3）对POMC和其他生物活性肽进行翻译后切割（图2）。

分泌的黑皮质素肽与黑皮质素受体（MC1R 至 MC5R）结合，黑皮质素受体是跨越 G 蛋白偶联受体 （GPCR） 的七个跨膜家族，在人类中具有 40%-60% 的氨基酸序列同源性。

活化的MCR主要通过经典的细胞内环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）-cAMP响应性元件结合蛋白（CREB）依赖性信号通路起作用。

2.1. 黑皮质素 1 受体 （MC1R）

MC1R在人体组织和细胞中广泛表达，包括角质形成细胞、黑色素细胞、成纤维细胞和免疫细胞（表1）。在人眼中，MC1R在视网膜色素上皮（RPE）、Mϋller神经胶质细胞、血管内皮、角膜内皮和脉络膜黑色素细胞中表达（表2）。MC1R 显示出与 α-MSH 结合的最大亲和力，与其他黑皮质素（α-MSH ≥ ACTH > β-MSH > Υ-MSH）的亲和力相对较低。MC1R在组织中广泛表达，并参与许多生理功能，包括色素沉着（研究最广泛），疼痛感知以及炎症和免疫过程的下调。

3. 黑皮质素信号通路与黑素生成

皮肤黑色素细胞中的α-MSH/MC1R信号传导和黑色素生成已被广泛研究，紫外线（UV）照射可诱导皮肤角质形成细胞合成和分泌α-MSH，结合相邻表皮黑色素细胞表达的MC1R，激活cAMP-PKA信号传导。

葡萄膜黑色素细胞中α-MSH/MC1R信号传导和黑色素合成会发生什么尚不清楚，因为到达后眼（脉络膜）的紫外线最少。目前的共识是，黑色素生成发生在葡萄膜发育期间，但不发生在体内的成年黑色素细胞中，并且黑色素体在黑色素细胞的生命周期内保留。 

4. 黑皮质素与免疫抑制眼微环境

在眼睛中，α-MSH由RPE，睫状体和虹膜色素上皮，透明细胞和巨噬细胞分泌。如图8所示，已经建立了黑色皮质素有助于信号通路的正常调节以及涉及T细胞和巨噬细胞的下游抗炎和免疫抑制作用（正常细胞和体液免疫）。

5.黑皮质素与角膜移植

角膜内皮细胞对于维持基质水合作用和角膜透明度至关重要，需要阈值细胞密度来维持这些特征，从而保持清晰的视力。人角膜内皮细胞在体内的更新能力有限，并且随着年龄的增长以及创伤、眼内手术、病理、炎症或氧化应激后，数量逐渐减少。需要角膜移植的患者面临的主要挑战是供体角膜组织在移植前后保留足够的功能性角膜内皮细胞，以确保移植物存活和视力恢复。

人角膜内皮细胞表达高亲和力α-MSH受体MC1R，通常沐浴在房水中，含有包括内源性α-MSH在内的蛋白质。值得注意的是，α-MSH/MC1R 信号传导已被证明可以直接原位保护角膜内皮细胞，减少储存在补充了 α-MSH 的冷藏培养基中的人类供体角膜的内皮细胞丢失和有限的角膜水肿。补充α-MSH还可以保护人类供体角膜免受内皮细胞损伤和因暴露于急性促炎细胞因子（TNF-α和IFN-ɣ）或氧化（H2O2）压力。正在考虑在角膜储存培养基中加入α-MSH或类似物以提高人类供体角膜活力和长期移植物存活的可能性。

6.黑皮质素与眼部血管生成

分泌因子的复杂环境，包括房水α-MSH，有助于维持没有淋巴管和血管的生理透明的成人角膜，这种状态被称为“角膜（淋巴）血管生成豁免”。根据小鼠研究中的初步观察，已经提出了黑皮质素系统在角膜（淋巴）血管生成中的新兴作用。已经观察到局部房水抑制炎症性角膜缝合小鼠模型中角膜淋巴管和血管的生长，并在体外抑制人淋巴和微血管内皮细胞的增殖。

7. 黑皮质素和血液视网膜屏障 （BRB）

血液视网膜屏障 （BRB） 在视网膜稳态中起着关键作用，包括视网膜和脉络膜毛细血管（以及视网膜血液供应）之间的液体、氧气和营养物质的持续调节、废物的去除和回收以及维持免疫抑制的视网膜微环境（视网膜免疫特权）.外部BRB由位于外部视网膜光感受器和Bruch膜和下面的脉络膜之间的RPE细胞之间的顶端紧密连接形成 。内部BRB由视网膜血管内皮细胞之间的紧密连接以及相邻Müller细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞以及周细胞的贡献组成。

BRB 提供水、离子和分子（包括白蛋白、免疫球蛋白和循环抗体）的动态和选择性细胞旁和跨细胞运输，从而维持相对受控和稳定的视网膜微环境，这对于最佳视觉功能至关重要.紧密的连接限制了神经视网膜对外周血液循环的暴露，并限制了病原体和活化免疫细胞的浸润。布鲁赫膜（RPE 外部）的物理存在以及抗炎和免疫抑制因子（包括 α-MSH、TGF-β、IL-10）的 RPE 分泌进一步维持了视网膜外层的免疫特权。

BRB的分解会破坏与液体和大分子涌入相关的神经视网膜，并损害视网膜免疫特权，从而对视觉功能产生负面影响，特别是如果涉及黄斑。

黑皮质素对BRB破坏的体内影响主要在第8节中进一步讨论的糖尿病大鼠和小鼠模型中进行了研究。这些观察结果支持黑皮质素在维持BRB（外部和内部）的正常结构和功能方面起关键作用（图1）。还建议黑皮质素在发生BRB损害的情况下的潜在治疗应用。

8. 黑皮质素系统和眼部疾病：治疗选择和机会

8.1. 黑皮质素和非感染性葡萄膜炎

皮质类固醇目前是自身免疫性葡萄膜炎临床治疗的主要药物，尽管长期使用与严重的全身和眼部副作用和并发症有关，包括白内障形成和眼内压增加。主要靶向TNF-α抑制炎症的保留类固醇免疫调节生物制剂，如阿达木单抗或英夫利昔单抗，显示出比皮质类固醇更好的安全性，并且越来越多地用于非感染性葡萄膜炎患者。

黑素皮质素可诱导免疫抑制并促进抗炎趋化因子的分泌，副作用最小，可为这些患者提供替代和/或辅助治疗皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂的机会。

据报道，α-MSH抗炎作用的潜在机制主要是MC5R依赖性的。野生型EAU小鼠模型中玻璃体内表达α-MSH的质粒可有效降低葡萄膜炎的严重程度，但不适用于MC5R−/−EAU小鼠。MC5R激活可能在保护视网膜免受炎症损伤方面发挥作用，但也在自身免疫性葡萄膜炎后建立对眼部自身抗原的外周耐受性方面发挥作用。

用类固醇和/或免疫调节剂（包括生物制剂）治疗非感染性葡萄膜炎的临床试验在成人中显示出有希望的疗效，例如 VISUAL I、VISUAL II 和 VISUAL III 研究，以及在儿童中，例如 SYCAMORE 和佐剂研究。随着合成靶向黑皮质素肽和限制全身副作用的小分子的药理学进展，使用联合疗法（如皮质类固醇和/或免疫调节药物（包括生物制剂））和新型合成黑皮质素激动剂，可能会为慢性非感染性葡萄膜炎消退不良的患者提供额外的益处。

8.2. 黑皮质素和糖尿病视网膜病变

目前糖尿病视网膜病变的局部眼部治疗包括全视网膜激光光凝、玻璃体内注射抗 VEGF 药物和玻璃体内类固醇，并结合持续的全身血糖控制。

许多使用玻璃体内抗VEGF药物的临床试验（例如，FDA批准的雷珠单抗，培加他尼和阿柏西普，以及贝伐珠单抗的超说明书使用）报告了在减少增殖性糖尿病视网膜病变眼睛的视网膜新血管和改善增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）和糖尿病黄斑水肿（DME）眼睛视力方面的有效性. 玻璃体内类固醇对DME有效，但受到白内障和眼内压升高等潜在副作用的限制。鉴于据报道，大约 40%-50% 的 DME 眼睛对玻璃体内抗 VEGF 治疗没有完全反应，糖尿病相关眼部疾病的替代治疗选择至关重要。

黑皮质素激动剂具有抗炎和抗血管生成特性，为治疗糖尿病视网膜病变的替代方法提供了机会，正如使用体外细胞培养模型和糖尿病大鼠和小鼠模型的研究表明的那样（见第7节）。据报道，糖尿病视网膜病变大鼠模型中的玻璃体内α-MSH可减少血管内皮和视网膜神经元的ROS和凋亡，并维持视网膜结构。α-MSH治疗的糖尿病视网膜病变大鼠也显示出促炎ICAM-1（细胞间粘附分子-1），TNF-α和促氧化iNOS（诱导性一氧化氮合酶）的表达降低。

8.3. 黑皮质素和干眼症

干眼症 （DED） 是一种慢性、进行性的多因素眼表疾病，推荐用于DED的疗法取决于疾病的类型和严重程度，从轻度形式的泪液补充剂到抗炎药（非甾体或皮质类固醇），或用于严重慢性DED的免疫抑制药物。长期使用局部皮质类固醇可能会对一些DED患者产生副作用，包括眼压升高和白内障。或者，局部免疫调节剂或抗炎药（如环孢菌素）在临床上越来越多地使用。

基于黑皮质素的药物也被提议用于治疗慢性 DED 患者，最近开发了用于治疗包括人类 DED 在内的眼表疾病的基于黑皮质素的药物，啮齿动物 DED 研究表明它们作为安全有效的治疗选择的潜力。

早期研究发现，ACTH和α-MSH通过cAMP依赖性途径刺激大鼠泪腺腺泡分泌，结论很可能是通过 MC5R激活。来自对照和节前副交感神经去神经支配大鼠的腺泡泪腺细胞的基因微阵列研究发现，去神经支配后MC5R表达显着降低，表明MC5R在正常泪腺功能中的营养作用。MC5R缺陷的大鼠也发展为无泪症，提出是由于MC5R信号通路功能障碍。

用局部 α-MSH 或合成类似物治疗的啮齿动物 DED 模型也显示出眼表炎症和眼表保护的显着改善。局部α-MSH还改善了泪膜稳定性和角膜完整性，并减少了泪液促炎细胞因子（包括IL-1β，TNF-α和IFN-γ）的过表达。维持上皮形态，抑制细胞凋亡，恢复结膜杯状细胞的大小和密度。

联合外用 α-MSH 和羧甲基纤维素 （CMC）（一种用于人工泪液的粘性物质）改善了大鼠干眼模型中的眼表功能，并与泪液分泌增加、上皮细胞凋亡减少和结膜杯状细胞密度增加有关。

正在开展临床研究，调查α-MSH或合成类似物对DED患者的影响和潜在机制，包括基于黑皮质素受体的疗法的安全性。合成泛MCR（不包括MC2R）激动剂（PL2）用于DED患者的9643期临床试验显示出积极的结果，眼部不良事件的发生率较低，PL3（MELODY-9643）的1期临床试验正在进行中（表3）。

9. 结论和未来方向

我们对眼部黑皮质素系统的生理作用及其在疾病期间的反应的理解现在超出了抗炎和免疫抑制功能的早期发现。从文献和我们的观察来看，这种多功能系统在眼组织中表达，并起着重要作用，包括细胞保护和维持上皮细胞和光感受器，维持角膜无血管性和免疫特权，以及调节血管通透性和BRB。

较新的合成黑皮质素相关分子显示出成为炎症性眼病患者（包括DED和非感染性葡萄膜炎）的有效治疗替代品的潜力。当使用急性或长期皮质类固醇治疗时，这些患者可能是一个主要的临床挑战，包括无反应或严重的不良反应（例如，眼压升高或白内障的发展）。黑皮质素在恢复组织稳态方面的转化应用也正在研究中，例如在角膜移植和糖尿病视网膜病变的管理中。正在进行的人体临床试验表明，新型黑素皮质素肽具有良好的安全性和有效性，进一步的研究将验证这些分子在一系列人类眼部疾病的使用。

参考文献

Wu CS, Cioanca AV, Gelmi MC, Wen L, Di Girolamo N, Zhu L, Natoli R, Conway RM, Petsoglou C, Jager MJ, McCluskey PJ, Madigan MC. The multifunctional human ocular melanocortin system. Prog Retin Eye Res. 2023 May 20;95:101187. doi: 10.1016/j.preteyeres.2023.101187. Epub ahead of print. PMID: 37217094.