Neuron：斗志会被慢性应激击溃？科学家找到一条关键的神经环路
努力评估——基于奖励结果的预期价值和对获得这些结果所需工作的期望来选择行动的过程——在决策中起着重要作用。在慢性应激状态下，努力评估被破坏，并由前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）支持，但ACC调节基于努力的决策的环路水平机制尚不清楚。
2023年11月13日，美国康奈尔大学 Conor Liston团队在Neuron上发表了一篇名为“A stress-sensitive frontostriatal circuit supporting effortful reward-seeking behavior”的研究型论文。其中，Robert N. Fetcho和Puja K. Parekh是本文第一作者。
该研究利用一个基于努力的决策范式，并使用它来研究ACC-NAc（ACC neurons projecting to the nucleus accumbens, ACC-NAc）神经元如何支持努力的奖励寻求行为。利用光纤记录和光遗传技术分别记录和操纵自由运动小鼠的ACC-NAc神经元的活性，研究人员发现ACC-NAc神经元能够整合了奖赏和努力信息，编码与奖励、努力的要求有关的信息。通过在任务时期光遗传抑制ACC-NAc活动，研究人员发现这种努力调节的奖赏反应对于支持未来的努力决策是必要的。在慢性皮质酮暴露（慢性应激）下小鼠降低了动机，抑制了努力的奖励寻求，并在这项任务中破坏了ACC-NAc信号。
1. ACC对于需要整合不同的奖励和努力价值的决策是必要的
研究人员首先为小鼠开发了一个基于努力的自动决策范式，在这项任务中，小鼠需要学会在T型迷宫中导航以获得奖励。在每一次试验中，他们都可以选择向左转或向右转，以获得一个大的或小的奖励。在学习了这种偶然性后，研究人员通过引入一个必须攀登以获得高奖励选项的来评估个人花费努力获得更高奖励的意愿。研究发现，随着努力水平的增加，动物需要更大的奖励比率来促进对高奖励的偏好。向前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）急性注射GABA激动剂能够促进对低奖励的偏好，证明ACC在对于需要整合不同的奖励信息和努力价值的决策是必要的。
图1 ACC对于需要整合不同的奖励和努力价值的决策是必要的
2. ACC-NAc活动支持未来的努力决策
接着研究人员为了测试ACC-NAc活动是否随着奖励的大小而变化，研究人员比较了在无努力行为过程中，高奖励和低奖励试验中的活动，结果显示小鼠仅在训练早期表现出在高奖励试验下ACC-NAc活动增加。综上所述，上述结果表明，ACC不仅调节奖励信息，而且是分配努力以最大化奖励所必需的。那么ACC-NAc神经元是否在任务过程中编码与努力相关的信息？为了验证这一点，研究人员再次在低努力和高努力阶段记录了ACC-NAc神经元，结果显示在努力的高奖励试验中，ACC-NAc活动的大量增加，直到努力结束。数据表明，尽管ACC-NAc活动对奖励获得做出反应，但这种反应的大小不是受奖励大小的调节，而是受获得奖励所需的努力水平的调节。上述记录结果连同光遗传抑制试验进一步说明了ACC-Nac活动同时编码与奖励和努力相关的信息。
图2 光遗传抑制试验提示ACC-NAc活动支持未来的努力决策
3. 慢性皮质酮改变了基于努力的决策，并损害了ACC-NAc环路的功能
进一步，研究人员假设慢性应激能够通过损害ACC-NAc环路活动和干扰努力的奖励寻求来干扰快感。为了验证这一点，研究人员首先训练小鼠学会范式后再将它们暴露在含有皮质酮的饮用水中21天，完成慢性应激造模。研究显示，慢性应激后在高奖励选项上付出努力的意愿大幅降低。光纤记录显示，慢性应激后，ACC-NAc反应迟钝，特别是在高奖励试验中，可能与干扰努力的奖励寻求来干扰快感相关。
图3 慢性应激降低了基于努力的意愿，并损害了ACC-NAc环路的功能
综上，在这项研究中，研究人员开发并验证了一个自动的生理的平台，用于自由移动小鼠的高通量评估，并使用它来阐明ACC环路如何支持努力评估行为，以及这些功能在慢性应激模型中如何被破坏。首先，该研究证实了ACC神经元在支持努力评估和努力的奖赏寻求行为中发挥着关键作用。其次，研究人员发现ACC-NAc神经元通过整合与奖励和努力相关的信息来支持基于努力的决策。最后，研究证明了ACC-NAc环路是应激敏感的，并确定了慢性应激状态下一种特定形式的动机性快感缺失的环路基础。未来的工作可以通过在应激性功能障碍后重建ACC-NAc活动来研究该环路能否作为努力选择的行为治疗的治疗靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.10.020
参考文献
Robert N. Fetcho, Puja K. Parekh, Jolin Chou, Margaux Kenwood, Laura Chalençon, David J. Estrin, Megan Johnson, Conor Liston, A stress-sensitive frontostriatal circuit supporting effortful reward-seeking behavior, Neuron, 2023, ISSN 0896-6273.
编译作者：林钟（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
