KRAS抑制剂丨安进产品面临退市，信达产品纳入优先审评
肺癌，尤其是非小细胞肺癌的研究进展对于其他瘤种多有借鉴意义，也能丰富自己肝胆胰肿瘤领域以外的知识体系，尤为关注在肺癌领域已经取得突破进展的既往不可成药的KRAS靶点研究进展。既往写过有关KRAS G12C靶点抑制剂的进展，结合近期KRAS G12C抑制剂的最新进展进行未来畅想。
——快 讯——
2023年10月24日，CDE官网最新公示，信达生物申请的1类新药GFH925（IBI351）片拟纳入优先审评，针对适应症为：
治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）
。公开资料显示，GFH925是劲方医药研发的一款KRAS G12C抑制剂，信达生物通过合作获得了它在大中华区的开发和商业化权利。此前，
该产品治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC和结直肠癌患者的适应症已被CDE纳入突破性治疗品种
。
同样在10月，德昇济医药宣布收到美国FDA孤儿药开发办公室的书面回函，其自主研发的KRAS G12C小分子选择性抑制剂D3S-001被授予孤儿药资格，用于治疗胰腺癌。这是继D3S-001被FDA授予治疗KRAS G12C突变结直肠癌的快速通道资格之后的又一进展。
2023年10月5日，FDA就安进KRAS G12C抑制剂Sotorasib的三期验证临床组织了专家委员会进行论证。也是本人一直关注的事情，毕竟对于Kras这个既往不可成药靶点，任何一款产品的成功都显得弥足珍贵，在
23WCLC丨PFS获益，OS阴性的KRAS抑制剂前景预测
一文中有对既往研究进行过梳理，并对未来可能的情形进行了预判，现在，是结果公布的时刻了。会议最后，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点（盲态独立中心评估 BICR]的无进展生存期PFS无法被可靠地解释。也再次将研究的终点设计，试验的流程设计推到了台前。Sotorasib获得FDA加速批准依托的是ORR数据，在确证性的CodeBreaK 200试验中采用的必然得是长生存获益，PFS、OS，而近年来，PFS获益，OS不获益的情况比比皆是，对于新药的研发蒙上了一层不确定的纱幕，更加凸显出创新药赛道投资的不确定性。
——KRAS靶点——
RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。
肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率 尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是“不可成药的”。
KRAS G12D
是人类癌症中最常见的KRAS突变，在胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。KRAS是一种gtp酶，在gdp结合的非活性状态和gtp结合的活性状态之间循环，在细胞增殖和存活的调节中发挥重要的信号转导作用。KRAS突变常见于癌和腺癌，最常发生的激活突变是4个热点密码子(12、13、61和146)的单核苷酸替换。密码子12是所有4个热点密码子中突变频率最高的，G12D突变通常最常见，其次是G12V、G12C和其他。其中，
KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一
，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，
胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。
——安进KRAS抑制剂快讯——
KRAS p.G12C药物——Sotorasib
2021年5月28日，美国FDA加速批准安进公司研发的
索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，药品编码：AMG-510）
上市，用于
治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。
2021年1月12日，百济神州与安进合作的靶向
KRAS p.G12C药物AMG510（Sotorasib）被NMPA纳入“拟突破性治疗药物品种”
。
2020年12月，FDA已授予AMG 510
突破性药物资格（BTD）
和
实时肿瘤学审查资格（RTOR）
。
用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者
。
如此具有划时代意义的药物，治疗效果却有些差强人意。
2022 ESMO
在Sotorasib
的
III期确证性研究，即CodeBreak 200 （NCT04303780）研究，获得了PFS显著获益，却OS阴性结果，为Sotorasib的未来走向蒙上了一层阴影。
CodeBreak 200 III期研究设计
2022年ESMO，sotorasib在非小细胞肺癌中的首次随机、对照III期临床试验
CodeBreaK 200
的详细验证数据披露。结果显示，sotorasib对比多西他赛显著改善了mPFS：
5.6个月vs. 4.5个月
（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也显著高于多西他赛:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遗憾的是，
关键次要终点总生存期却没有实现显著差异：10.6个月和 11.3 个月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。
这样的结果，一度让我有些迟疑，作为加速附条件批准上市的Sotorasib，为何III期确证性研究的主要终点采用的是PFS而不是OS？PFS获益，而OS不获益，是否意味着这个适应症要收回？查阅资料发现，
FDA指导要求多西他赛组的患者能够在疾病进展后交叉接受Sotorasib。这种转变保持了PFS主要终点的统计功效
。足见对于无药物可及的未满足的临床需求，FDA还是基于患者获益最大化的原则，进行药物的尽可能可及，展示出人性的光辉。也凸显出企业提前与药监部门沟通的必要性。
也期待在2023年10月5日FDA召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上，基于确证性III期研究CodeBreak 200，是否会将sotorasib用于治疗KRAS G12C突变的局晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的加速批准（AA）转换为完全批准。
在等待结果公布还有一段时间，我们来看下2023年WCLC上有关sotorasib的研究报道。
2023 WCLC
简介
：
Sotorasib是第一种口服的、不可逆的KRASG12C抑制剂，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型晚期NSCLC中，其无进展生存期（PFS）优于多西他赛（HR=0.66；p=0.0017）。
索托拉西布联合卡铂在小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤功效。
在这里，我们报告了CodeBreaK 101子协议F的第一项全球研究，评估了sotorasib与卡铂和培美曲塞联合治疗的安全性和疗效。
方法
：
在这个剂量探索和扩展研究中，KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者接受sotorasib每日960mg+培美曲塞500mg/m2 IV Q3W+卡铂AUC 5 IV Q3W（最多4个疗程）。
培美曲塞和sotorasib连续使用，直到出现疾病进展、对研究药物不耐受、撤回同意或研究结束。
剂量探索阶段（A队列的1剂量水平）中，患者先前接受过抗PD-(L)1和/或基于铂的联合化疗，或拒绝标准治疗。剂量扩展阶段中，A1队列的患者之前没有接受过抗PD-(L)1和基于铂的化疗；A2队列的患者之前接受过抗PD1单药治疗、基于铂的化疗，或新辅助/辅助化疗。
主要终点包括剂量限制性毒性、治疗后出现的不良事件和与治疗相关的不良事件（TRAEs）。次要终点包括ORR、DCR、DOR、根据RECIST 1.1评估的PFS和OS。
研究结果：
截至2023年2月3日，共有30名患者（中位年龄67岁；男性占60%；ECOG 0/1：47%/53%）接受了sotorasib与卡铂和培美曲塞的联合治疗；19名患者为初治组，11名患者经历了一线治疗。
29名患者（97%）出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中19名患者（63%）的不良事件为3-4级。最常见的3-4级TRAEs是中性粒细胞减少症（9例[30%]）、贫血和血小板减少症（均为5例[17%]）。没有发生致命的不良事件。
在一线治疗中，
客观缓解率（经确认+未经确认）为73%（95% CI：45，92），疾病控制率为100%
。
在二线治疗（2L）中，客观缓解率为55%（95% CI：23，83）。在所有经确认的缓解患者中，中位缓解持续时间尚不可估计。无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）的数据尚不完整。
具体研究结果有些差异，以下面AMGEN公司的公告为准。
在一线治疗的患者（n=20）中，确认的客观有效率（ORR）为65%，疾病控制率（DCR）为100%（95%CI:83.2100）。在二线治疗中的可评估患者（n=13）中，ORR为54%，DCR为85%（95%CI:54.698.1）。在PD-L1表达低于1%的患者中，一线的ORR为62%，二线为50%。中位随访3.0个月，观察到初步的快速和持久的反应。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚不成熟。
KRAS G12C抑制剂——adagrasib
2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司
KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）
上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
2023 WCLC
此次WCLC大会上也进一步公布了KRYSTAL-1研究的结果：旨在评估Adagrasib（MRTX849）单药治疗晚期/转移性KRAS G12C突变型NSCLC的2年随访结果。
ORR为43.0%，mDOR为12.4个月。mPFS为6.9个月，mOS为14.1个月。
也正是基于该项研究结果，2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司
KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）
上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者，同期，
再鼎医药
获得了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。
两款KRAS 药物，都采用了国内引进的商业合作战略。再鼎和百济神州也是license-in的翘楚，对于既往“不可成药”靶点产品的国内商业化运作，也是从biopharma向MNC迈进的必然一步。尤其是当下自主研发陷入困境一众Biotech企业。而信达生物也出现产品断档现象，迫切寻求新的产品能够扭转发展颓势。但对于KRAS抑制剂来说，解决了成药问题以后，耐药现象同样会很快出现，且会限制KRAS抑制剂在临床上的应用，且sotorasib的III期确证性研究展示出的PFS获益、OS阴性结果，一切都充满了未知性，这也是创新药研发领域的必然。
