小样本量病例研究也有大学问！8+病例报告揭秘症状很相似的情况如何防止误判

COVID-19是一种新型冠状病毒，自2019年底在中国武汉爆发以来，已经在全球范围内造成了严重的公共卫生危机。

随着COVID-19大流行的广泛传播，COVID-19造成诸多严重的临床问题牵动着医护人员心中那根紧紧绷着的琴弦。来自浙江大学医学院附属儿童医院感染性疾病科的研究团队敏锐地关注到高海拔地区儿童患者可能会对于COVID-19表现出一些特殊病症情况。（ps：高海拔地区是指海拔3000米以上的地区，这些地区的氧气含量较低，气压较小，气候寒冷，环境恶劣，人们的身体适应能力较弱。）“对于生活在高海拔地区的儿童而言，其呼吸系统本就存在极大的负担，如果这一类人群患上了COVID-19，是否会造成更加严重的疾病负担？” 研究团队怀着这样深深的疑问踏上了西行之路。

SARS-CoV-2 Omicron变异株流行的2022年12月至2023年1月期间，青海省海西州人民医院儿科病房共收治7名特殊的COVID-19患儿，其均居住在海拔2999 m地区，其均以严重咳嗽、呼吸急促、发绀等症状入住医院。研究团队观察到这些特殊的小朋友感染COVID-19后的症状似乎与常规症状存在显著的差异。

高海拔地区的人们更容易受到呼吸系统疾病的影响，如高海拔肺水肿（HAPE）。然而，关于COVID-19在高海拔地区的临床表现和危害，以及其与HAPE之间的关系，目前还缺乏足够的研究。

接下来便和小薇一同探索其中的隐秘之处吧！

这七名患儿均出现了严重程度不一的HAPE症状。值得注意的是

他们没有任何潜在的心肺疾病，且在过去一个月中没有发生过高原反应，但在入院时却伴有剧烈咳嗽、呼吸急促和发绀症状。

（ps：在收治患者的时候，可以多多留意患者背景的特殊性喔！没准又是一篇新文章的方向呢！小薇也可以帮你一起思考呢！）在研究团队与家属沟通了解后，发现所有患儿在入院前 2-3天内均出现发热、咽痛、轻度咳嗽和流鼻涕。在发烧半天到 一天半后，他们的体温逐渐 恢复正常，但在接下来的两天里，他们出现了持续咳嗽，且咳嗽加剧，并逐渐出现气短和乏力。只有一名患儿排出少量粉红色泡沫痰，其他患儿均为干咳症状。

研究团队为这名表现出特殊症状的患儿安排了一系列周密的检查。体格检查显示，该患儿面部发绀，呼吸频率为每分钟 40-58 次，心率为每分钟 150-176 次，呼吸环境空气时氧饱和度为 57-72%。吸气时，胸骨上、锁骨上和肋间出现凹陷，肺野可闻及湿性啰音。没有颈静脉扩张、肝脏或脾脏肿大或下肢水肿的迹象。

在RT-PCR检测中，所有患儿的咽拭子样本均对 SARS-CoV-2 病毒检测呈阳性。

肺部CT显示出高密度区、斑片状阴影、磨玻璃状不透明以及支气管血管束和小叶间隔膜增厚。双侧病变弥漫分布于双肺，或主要分布于外周、右肺叶或下肺。7名患儿中，6名表现为肥胖，1名表现为超重。所有患儿的白细胞、C反应蛋白、降钙素原、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、心肌肌钙蛋白-I和肌酸激酶-心肌带的水平均正常。

心脏超声波检查发现，一名9.2岁的女孩患有严重的三尖瓣反流和严重的肺动脉高压（经三尖瓣压力梯度（TTPG）为84毫米汞柱）（见图 2）（ps：特殊病例可以拿出来单独讨论！也可以来找小薇一起讨论分析喔！）；其他儿童的肺动脉压力正常。随后，两名患者入住重症监护室，五名患者入住儿科病房。

图二. 9.2 岁肺动脉高压女童患者入院后的主要表现和治疗过程。P2：肺动脉瓣区第二心音；TTPG：经三尖瓣压力梯度

在对这些患儿的初步观察中，严重的肺部症状让研究团队感到困惑，因为这些患儿的症状与其他 COVID-19 患儿的症状并不相似。

虽然这些儿童都是当地居民，近期也没有经历过海拔高度的变化，但他们都出现了急性呼吸道病毒感染。这种是由于什么原因引起的呢？ SARS-CoV-2 引起的肺部感染或者是由其他未知的原因所引起的？

值得注意的是由于发热持续时间很短，而严重的肺部病变在退热后才开始出现，这种现象与典型的严重 COVID-19 的症状不一致，因此研究团队认为这种情况可能不仅仅与 SARS-CoV-2感染有关。部分患儿的肺部 CT 扫描显示，多发性渗出性病变分布于双肺，尤其是沿支气管血管束，血管束和小叶间隔膜增厚（见图 1）。

图一. 两个孩子的肺部图像。1a、1b、1c 和 1d 属于一名儿童；2a、2b、2c 和 2d 属于另一名儿童。1a、1b和1c是入院第一天的肺部CT扫描和前胸X光片。1a 和 1b 分别是上叶和下叶的 CT 图像；不透明显示双侧对称性弥漫性渗出。1d 是入院后第三天的胸部正位片；双肺病变基本缓解。2a、2b 和 2c 是一名入院第一天患有严重肺动脉高压的女患者的胸部 CT 扫描图像和前胸 X 光片。2a 和 2b 是上叶和下叶的 CT 图像，不透明显示不对称弥漫性渗出，主要在胸膜下和右下叶。2c 是前胸X光片，显示肺动脉段突出。2d 是入院后第五天的前胸片；两肺的病变基本吸收，肺动脉段显示恢复

经过谨慎的诊断，最后判断这些患儿的症状表现与高原居民肺水肿(HARPE)的临床表现一致。

因此，基于这一诊断，研究团队开始对患者进行治疗(见表1)。

6名儿童接受面罩以5L/min的速率供氧治疗。一名14.4岁的女孩通过鼻管以10lL/min的速率供氧。

所有患儿均以半卧位放置。 静脉给药:速尿剂0.5 mg/kg，最大剂量为20mg/kg，共2-3次;酚妥拉明0.2 mg/kg，最大剂量为10mg/kg，分1-2次逐渐输注;甲基强的松龙1-2mg /kg剂量，最大剂量为80mg/kg，每日两次。重度肺动脉高压患儿同时给予口服西地那非，剂量为20mg，每日3次，连续使用5天。 治疗12 小时后，患儿症状均有明显改善;呼吸困难症状消退，血氧饱和度和心率逐渐恢复正常。治疗48小时后，7名患儿的胸片显示肺部病变几乎全部或大部分消失。第6天，重度肺动脉高压患儿超声心动图显示只有轻度三尖瓣反流，TTPG正常。所有患儿的恢复阶段都非常快。

这一结果支持了这些患儿最终是由SARS-CoV-2诱导而导致的HARPE诊断，而不是单纯的COVID-19诊断。

表一. 7例HARPE患儿的特征分析。HARPE，高原常住肺水肿;BMI，身体质量指数;EF，喷射分数;SpO2，外周动脉血氧饱和度;TTPG，跨瓣膜压力梯度 经过研究团队的精心治疗，所有患儿均平安出院。研究团队仔细复盘了本次事件，根据以往的研究，儿童HAPE的主要危险因素有高海拔、低压缺氧、寒冷等环境因素和呼吸道感染、呼吸道基础疾病等自身因素以及遗传因素。

除环境因素和急性上呼吸道感染外，在本次病例报告中，所有儿童无潜在的心肺疾病;但多数为肥胖(1名儿童超重，其余6名儿童BMI标准为肥胖)。

对成人HAPE的研究表明，肥胖也是HAPE的主要危险因素之一。

因此认为儿童HAPE可能与肥胖相关。然而，到目前为止，还没有研究专门研究这种关系。因此，需要进一步的病例数据来验证这一假设。

肺部影像学显示HAPE患者常出现双侧弥漫性病变。然而，由SARS-CoV-2感染引起的严重肺炎也可表现为双肺弥漫性病变。

在本研究中，所有7名儿童的肺部CT均显示双肺弥漫性病变和胸膜下磨玻璃样改变，这与SARS-CoV-2感染发病期间严重肺炎中观察到的变化难以区分。

肺CT表现为支气管维管束和小叶间隔增厚，部分肺动脉增宽。HAPE发生急性且进展迅速，如果不及时有效治疗，很容易导致患者死亡。 研究团队认为在高原地区，根据临床表现和影像学表现难以确诊HAPE或重症肺炎，可给予高流量吸氧、利尿剂、低剂量类固醇等诊断治疗;如果临床症状在12 h内得到缓解，可以准确判断临床病情，避免用药过量，错过合适的治疗窗口期。   在本次事件后，研究团队呼吁各位同行多多关注儿童HAPE相关的病情发展。

在中国，超过1500万人居住在海拔2500米以上的地区。HAPE是一种危及生命的严重疾病。然而, 缺乏关于儿童HAPE的大规模流行病学研究。

因此，未来需要开展多中心、大样本量的研究，对HAPE发生的高危因素和机制进行更深入的研究。 文献详情

l 题目：儿童SARS-CoV-2感染致高原居民肺水肿病例系列

l 杂志：Int J Infect Dis.

l 影响因子：IF=8.4

l 发表时间：2023年8月15日

文章小结

该研究描述了生活在中国高海拔地区的七名儿童因 COVID-19 引发肺水肿的临床特征、可能原因和治疗方案。该研究采用了病例系列设计，即对具有相似特征的小样本量患者进行分析。本研究为了解 COVID-19 在高海拔地区的临床表现和风险提供了有价值的见解，并强调了在该领域开展进一步研究的必要性。

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