LEAP002及双艾组合一线治疗HCC成功/失败的多维度对比
——LEAP002与双艾组合——
背景
在过去的5年中，晚期肝细胞癌（HCC）的系统治疗发展迅速，多种新的治疗方案逐步提升HCC患者的总生存期，包括：
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
抗-VEGFR2单克隆抗体（mAb）
免疫检查点抑制剂（ICI）
组合方案：
ICI+anti-VEGFR2 mAb：阿替利珠单抗 联合 贝伐珠单抗 (IMbrave150)
ICI + ICI: 度伐利尤单抗 联合 曲美木单抗 (HIMALAYA)
ICI + TKI: 阿替利珠单抗 联合 TKI（阿替利珠单抗+卡博替尼）提升了PFS却没有提升OS
其他抗血管生成药物联合ICI以提高免疫反应的其他研究正在推进中
要点
研究概述
LBA34：仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼一线治疗晚期HCC的LEAP-002 III期研究（仑伐替尼+帕博利珠单抗 vs. 仑伐替尼+安慰剂）
LBA35：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的随机，III期研究 （卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼）
LBA34 结果 LEAP-002
疗效：
OS或PFS没有明显差异性
仑伐替尼+帕博利珠单抗 有更高的PFS，OS%，更高的ORR
仑伐替尼+安慰剂 mOS 19.0 m
安全性：
3-4级TRAE 61.5%
9.6%的患者需要类固醇的治疗，与帕博利珠单抗单药治疗相似
LEAP002研究结果
LBA35 结果 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼
疗效：
中期分析时OS显著改善（HR 0.62）（IA，73%FA事件），初步分析时的PFS（HR 0.52）（PA）
ORR 25.4% vs. 5.9% (RECIST 1.1)
安全性
剂量修改/中断 80.5%
3-4级TRAE 80.5%（IMbrave150中为43%）
因死亡而停止治疗：10 vs. 2
每个臂1个5级TRAE
任何级别出血32%，级别≥3 3.3%
等级≥3相关肝毒性33.1%
类固醇比率16.2%
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼研究结果
交叉试验疗效结果：研究队列
Bold=达到预先规定的重要性阈值
这两项研究的试验队列结果与之前的1b/2期数据相似
LBA34和LBA35的绝对疗效结果与IMbrave150相似
为何LBA34和LBA35最终研究结果有差异性？
尽管相似的研究终点结果，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼是阳性而LEAP-002是阴性
多种潜在影响因素：
研究设计差异：
纳入标准
对照组
患者差异性
病因学/地区
联合药物
两项研究设计的相似性和差异性
相似点：
分层
终点
Era（2019年1月-2020年4月，2019年6月-2021年3月）
差异点：
纳入标准：LEAP-002要求EGD，排除Vp4； 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼没有
对照组：仑伐替尼+安慰剂 vs. 索拉非尼
盲法 vs. 开放标签
仑伐替尼+安慰剂在LEAP002研究中的表现
mOS 19个月，mPFS 8.1m，ORR 17.5%
检验效能假定对照组PFS 7.3个月，mOS为14.5个月（根据REFLECT研究）；仑伐替尼超出预期
严格的入排标准是不是纳入了大量低风险患者，减少了治疗治疗干预影响？
安慰剂控制是否也是一个影响因子（例如：减少患者脱落和/或研究者评估的进展事件）？
在LEAP-002中，1.5%的对照组患者撤回知情同意，而在Cam+rivo的SOR组中，21%（51/247）的患者撤回同意
如果索拉非尼是对照组，这会是一项结果阳性的研究吗？
Len+安慰剂是LEAP-002研究设计的最佳对照组，但是一个非常积极的对照组。
从对照组OS趋势来推测
对照组OS随着时间的推移在增加，而PFS/ORR较为稳定
有助于改善预后的潜在因素
更严格的资格标准→ 更健康的患者
支持性治疗技术的提升（门静脉HTN、HBV/HCV）
staged migration
治疗后因素：增加后续治疗的机会
研究人群：地区、病因学
LEAP-002与Cam+rivo的主要差异：
地区：亚洲31%对83%，西方/非亚洲69%对17%
病因学：HBV感染型HCC患者比例 48% vs. 75%，
非病毒感染型HCC患者比例为39% vs. 16%
HCC中区域和病毒状态对ICI治疗结果的影响是什么？
肝癌的多个随机ICI试验的荟萃分析表明，非病毒亚组OS改善不足；HBV+亚群的改善更大。详情见：非酒精性脂肪肝相关肝癌患者无缘免疫治疗，机制及应对策略
待解决的问题：
HBV病因学预测ICI的益处更大吗？
NAFLD是否预测ICI带来的收益较少？
这些病因是否影响对照组的结果或进展后因素？
LEAP-002 和 Cam+rivo 的人群分析
亚组分析显示两项研究中HBV+的OS改善；非HBV亚组在LEAP-002中无明显改善
关键问题：
在晚期HCC的ICI治疗中，亚洲/HBV+和/或非病毒驱动研究的结果比例如何？
示例：
帕博利珠单抗二线治疗HCC的III期研究KEYNOTE-240（24%亚洲，阴性研究）vs. KEYNOTE-394（100%亚洲，阳性研究）
IMbrave150中国队列：中位OS 24个月
抗血管生成+ICI联合治疗方案
什么是最佳的抗血管生成搭档？
最佳的抗血管生成+ICI的联合方案尚不清楚
仑伐替尼具有广泛的靶向分布
尽管血清暴露可能更高，但阿帕替尼对于VEGFR2的IC50值与仑伐替尼相似
结合ICI促进免疫反应的最佳激酶抑制剂是什么？
Camrelizumab+Rivoceranib vs.索拉非尼 研究结论
与索拉非尼相比，Cam+rivo改善了OS和PFS
与IMbrave150的中国亚群结果相似
由于VEGFR2的效力更强？
口服抗血管生成剂的优势
联合治疗组，3-4级TRAE率（80.5%）和3级以上TR肝毒性率（33.1%）
治疗不适合的临床试验人群时应谨慎
关注事项：作为一线方案的全球适用性：主要为亚洲、HBV+人群；小子集
研究人群是否足够广泛，可以扩展到非亚洲人群？
作为一线选择，该治疗是否与阿替唑单抗+贝伐单抗有充分区别？
免疫治疗在HCC领域的展望
临床试验中一线晚期肝癌患者的预后有所改善
需要向上调整临床试验统计分析中的OS假设
需要更广泛的人群研究，包括Vp4和Child-Pugh B
PFS和OS之间的增量增加可能是由于积极的后线治疗
由于OS数值的不确定性，需要设置双主要终点
提高次要终点的重要性
区域和病因可能影响ICI治疗HCC试验的结果
病毒血清学、NAFLD/NASH风险因素至关重要
全球试验需要与监管机构提前规划，以确定最低亚群阈值
尚未建立最佳的抗血管生成和/或ICI组合伙伴
需要仔细分析，包括PD和肿瘤/免疫获益；会因亚群不同而结果不同？
多种一线和后期治疗方案的出现标志着肝癌的巨大进展，并提供了新的
个性化治疗决策的机会
