谷歌联合顶级抗衰机构：全新视网膜衰老时钟，无需抽血可知衰老

约莫10年前，表观遗传生理年龄时钟横空出世，不仅再度加深人类对“身体年龄”的理解，更是让衰老检测走向大众。

一路走来，“时钟家族”不断升级或纳新，关注起了可在无创条件下观察微血管、神经组织的视网膜。

近日，著名国际科技公司谷歌联合衰老领域权威科研机构巴克老龄化研究所，共同推出全新人类视网膜衰老时钟（eyeAge）[1]。学界与产业界两大巨头合作出品，生理年龄时钟家族再添虎将。

对于这一尚处预印阶段的重磅发现，时光派也将持续关注其后续报道。

著名影视明星俞飞鸿曾在采访中提及：“我们不可能永远停留在某个年龄，我们需要与时间积极对抗”。

图注：已经51岁的俞飞鸿真的保养的非常好，“冻龄女神”实至名归

那么，在与衰老对弈中，我们该用什么去衡量衰老，并及时评估当下策略是否有效？生理年龄时钟给出了一个很好的方向。

今年年初，全球顶级科研期刊Nature刊发文章，系统分析了当下生理年龄时钟里最为广泛运用的表观遗传时钟，肯定其在衰老量化与干预中的重要价值[2]。

然而，即便是“资历最老”的表观遗传时钟，也并非无可挑剔。

实际使用中，除了离不开抽血等侵入式样本采集方式，多数情况下，时钟们更大问题在于：测不准。纵是Horvath、Hannum、PhenoAge、GrimAge这些“名表”，也有4.5-8.6年不等的预测偏差[3]。开发更便捷、更灵敏的生理年龄时钟已箭在弦上。

基于对当下生理年龄时钟的改进需求，视网膜，这一可在体内直接观察微血管和神经组织、反映机体衰老中血液循环状况改变的重要器官[4]，引得学界关注。

年初，由中山大学何明光教授主导，指出视网膜年龄可作为一种全新的衰老标识，有效预测机体的健康状况和死亡风险，但研究同时也存在一些问题，如忽略时间因素与样本代表性[5]。

上述报道让谷歌工程师Ali Bashir与巴克衰老研究所Pankaj Kapahi教授灵感顿生，一拍即合，决心去优化视网膜衰老时钟。

图注：左为Ali Bashir，右为Pankaj Kapahi

本次最新研究中，学者们使用了十倍于先前报道的样本量对模型进行训练，并利用超过5万张图像数据进行模型调整，得到了全新的视网膜衰老时钟“eyeAge”，当将其运用于以往研究使用的英国生物样本库（UK biobank）时，也收获了误差在3.3年内的不错效果。

除此外，eyeAge的独特处更在于，排除了先前时间因素的干扰，预测结果高度可信，同一个体的预测结果在测后一到两年里均有效。

图注：1719名受试者多次参与，证实预测结果在2年内均有效

为了完善先前研究的不足之处，此番eyeAge在自身样本代表性，及减少无关因素干扰上下足了功夫。

不过，惊喜还不止于此，当eyeAge与经典表观遗传时钟PhenoAge相比，研究人员们更是意外发现，尽管eyeAge、PhenoAge与人体生理年龄均有较强相关，但两大时钟间却是相对独立，这意味着，eyeAge可能提供了表观遗传时钟之外的其他有效信息。

图注：eyeAge与PhenoAge同生理年龄间的关联

借助全基因组关联分析（GWAS, Genome-wide association），学者们最终找到了eyeAge直接相关的遗传因素，比如与眼睛生长发育相关的POC5和GJA3，以及不仅限于眼睛、还与多种年龄相关疾病（阿尔茨海默症、癌症等）关联的MEF2C，这表明eyeAge可以识别衰老的一般信号，而不是纯粹与眼睛相关的特征。

图注：GWAS分析结果

后续研究中，学者们选择性敲除果蝇体内GWAS关联分析最强基因之一ALKAL2，证实该基因表达下调，可以延缓果蝇因衰老而衰退的视力。

图注：基于eyeAge模型GWAS分析的反向实验验证

时光派点评

短短半年时间，视网膜衰老时钟就完成了从首次提出、实现到更新迭代，优化了样本涵盖范围、可重复性等要素，加之其易使用、较低成本、非侵入性样本采集优势，并能提供独特的评估衰老相关因素的潜力。

可以说，视网膜衰老时钟对于未来的抗衰老疗法的临床试验，以及用于测量衰老干预措施疗效的个性化医疗具有巨大价值。

本研究“Longitudinal fundus imaging and its genome-wide association analysis provide evidence for a human retinal aging clock”，通讯作者为谷歌公司Ali Bashir与巴克衰老研究所Pankaj Kapahi教授，Sara Ahadi为第一作者。研究得到了NIH、美国老龄化研究联合会、Reta Haynes基金会、Larry L. Hillblom 基金会的支持。

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