Day12——腹主动脉瘤:发病机制和医学治疗的最新进展
明天要找付老师讨论课题了，而现在的我像个文盲，害怕极了TT。于是这次找了几篇综述。这篇是专门讲腹主动脉瘤的综述，2019年发表在nature reviews。
PMID: 30443031
DOI: 10.1038/s41569-018-0114-9
AAA的动物模型
1. AngII输注
2. 弹性蛋白酶灌注
3. 氯化钙或磷酸钙
4. 异种移植模型
5. 其他的新型模型
AAA的发病机制1——AAA是一种获得性的、免疫驱动的主动脉壁破坏
炎症在大约5%的AAA中起关键的致病作用。慢性主动脉炎症释放一系列蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶、氧化衍生的自由基、细胞因子和相关产物。导致主动脉基质破坏和血管平滑肌细胞凋亡和功能障碍。
KEGG分析显示，在AAA中一系列免疫相关过程上调，包括细胞因子-细胞因子受体相互作用、白细胞跨内皮迁移、B细胞和T细胞信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒性和造血细胞谱系。
AAA可能是一种由对有限数量的特异性抗原的反应驱动的T细胞介导的免疫疾病。
炎症对AAA的影响示意图。慢性主动脉炎症导致主动脉壁破坏。大量的先天免疫细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，以及适应性免疫细胞，如T淋巴细胞和B淋巴细胞，通过外膜血管或外膜周围淋巴结、内膜动脉粥样硬化斑块和腔内血栓进入主动脉壁。这些细胞产生的细胞因子可以增强炎症反应。炎症细胞产生的氧源性自由基等产物可诱导介质中血管平滑肌细胞(VSMCs)凋亡和表型改变，导致介质产生基质和修复基质的能力部分丧失。浸润性炎症细胞释放的蛋白酶可诱导培养基的微原纤维断裂，导致壁弹性丧失。
最终，这些影响可导致终末期AAA典型的内侧变薄和主动脉变弱
AAA的发病机制2——AAA是一种对动脉粥样硬化和血栓的反应
大多数AAA被认为是动脉粥样硬化的终末阶段之一（95%）。
主动脉内膜内的动脉粥样硬化斑块可导致异常的血流动力学力（HF），如剪切应力。内皮和内侧血管平滑肌细胞感受HF，刺激内皮细胞释放NO，导致VSMC表型转变，VSMC释放基质酶，血管过度重塑，导致AAA的发生。
AAA的发病机制3——遗传因素
microRNA、SNP、脂质代谢
AAA的发病机制4——生物力学因素
壁应力升高，加剧动脉壁的损伤
AAA的药物治疗1——二甲双胍
长期的高血糖导致细胞外基质糖基化，导致主动脉壁胶原蛋白和弹性蛋白交联。这种交联的细胞外基质更难被蛋白酶分解，并且与非交联的细胞外基质相比，促进炎症细胞（如单核细胞）释放基质金属蛋白酶和细胞因子的倾向更低。
二甲双胍的益处被认为是由于抑制主动脉炎症和基质降解。
AAA的药物治疗2——干细胞
AAA的药物治疗3——靶向TGF-β通路
血栓素1的作用下产生活性TGF-β二聚体，通过1型和2型TGFβ受体之间形成的复合物激活典型信号转导，活化的SMAD2/3/4形成复合体并转运到细胞核中激活TGFβ靶基因的转录。
非典型信号通过TGFBR2受体激活下游独立于SMAD蛋白的信号通路，包括AKT、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子- κB (NF- κB)通路。
TGFβ的保护作用机制包括促进细胞外基质合成，激活调节性T细胞，抑制炎症和基质降解，以及消除血管平滑肌细胞功能障碍。可以通过上调TGF-β信号抑制AAA的生长。
