人类攻克阿尔兹海默症的希望在哪里？不要让父亲困在时间里
研究员：蒋雯
2020年上映的电影《困在时间里的父亲》，以一位老人的视角讲述了一位阿尔茨海默症患者的故事，影片展现了这位患者在与时光角力后，脑海中那些彻底糊化的物质，揭开了一个晦涩又极其惨烈的地带，令人唏嘘。影片中提到的阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，简写AD），是1907年由精神科医生Alois Alzheimer首次在临床解剖病例中发现的，并以该医生名字命名。
全球目前有超过3000多万的阿尔兹海默症患者，但阿尔兹海默症药物的研发却显得困难重重，过去18年间一直没有新药获批。因此，去年百健新药的加速审批上市虽有争议，但给相关研究者和患者带来了曙光。未来，尤其是对于发病机制的持续探索、新靶点的发现等，或许将给阿尔兹海默症治疗带来新的希望。
一、患者众多药物稀缺——市场分析
三组公开数据可以看到阿尔兹海默症的情况：第一，患病人群多少？国际阿尔茨海默病协会发布的《世界阿尔兹海默症2018年报告》揭示了该疾病的残酷：全球大约每3秒就有一位痴呆患者，全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年将达到1.5亿；其中约60%-70%为阿尔兹海默症患者（约3000万-4200万患者）。大多数患者年龄在65岁以上，患者诊断后一般寿命预期为3-4年；80岁以上女性比男性更易患病。
第二，致死率如何？来自《柳叶刀》的一份对中国死亡率/致死率的研究显示，在危及中国人生命的所有综合因素中，阿尔兹海默症在近30年间（1990年-2017年）从第29位升至第14位；而作为致死的病因，阿尔兹海默症仅次于心血管病、癌症、脑卒中。据预计中国约有1000万AD患者。
图1：Top 25 causes of DALYs in China, 1990–2017
第三，药品为何稀缺？多年来对该疾病的研究不曾间断，其中不乏全球药企巨头（罗氏、诺华、默沙东等），但纵观全球目前仅有6款药物获FDA批准（资料来源Alzheimer’s News Today）。而且自2003年的药品获批后，出现了长达18年的空窗期。而2021年终于破茧而出的百健Aducanumab（2021年6月7日FDA加速审批）却争议不断。
二、是谁偷走了记忆？——病理分析
阿尔兹海默症病理现象复杂，大脑组织检查结果表明，患者普遍存在脑神经细胞外大量β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques, SP)、tau蛋白异常磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)、神经元丢失、神经营养不良、突触丢失等病理现象。
图2：AD患者大脑对比正常大脑 （图片来源网络）
目前还无法完全解释阿尔兹海默症各种复杂病理现象出现的原因，但随着对阿尔兹海默症神经生物学机制研究的不断深入，已经提出多个可能的发病机制，包括中枢胆碱能损伤学说、Aβ学说、tau蛋白学说等。发病机制梳理如下图3所示：
图3：AD发病机制及相关药物 （智慧芽整理）
以下围绕两个学说（最早提出的和最主流学说）简单进行解释：
1）胆碱能损伤学说及相关药物
这里涉及一种重要的中枢兴奋性神经递质--乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)，适当的中枢乙酰胆碱水平控制了学习、记忆等高级行为。而中枢乙酰胆碱水平受到中枢胆碱能神经系统的影响。
在阿尔兹海默症患者大脑检查中，发现患者大脑存在胆碱能神经元严重变形且皮层突触前胆碱能递质严重耗竭（胆碱能系统受损），为进一步确认胆碱能系统受损与记忆损害间的关系，研究人员做了小鼠实验（对小鼠使用胆碱能拮抗剂），发现小鼠出现认知障碍。
以上研究给药物研发提供的方向：增强ACh的活性及存活时间，恢复胆碱能系统功能。基于该学说研发的多款药物，包括多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galanramine)、它克林(tacrine)（因严重肝毒性已经退出使用）等，也是目前临床上使用最广泛的阿尔兹海默症治疗药物（胆碱酯酶抑制剂）。
2）Aβ学说及相关药物
虽然Aβ学说是主流学说，但学术界对其却一直存疑，这又是为什么呢？
早期的研究发现了阿尔兹海默症最主要病变特征之一——神经细胞外Aβ（神经细胞脂肪膜内的大分子蛋白质，具有易粘性）聚集形成老年斑又叫淀粉样斑块。通常情况下人体中Aβ的出现和降解是平衡的，但是出现过多又无法降解时就会沉积在脑组织构成淀粉样斑块。以上研究的发现奠定了该学说的基本观点是Aβ的沉积是发病的始发因素，Aβ的聚集具有神经毒性。
图4：AD患者大脑神经元病变展示（智慧芽整理）
可随着深入研究，发现淀粉样斑块的生成与阿尔兹海默症发生相关性不是很高，可溶性Aβ寡聚体才是关键。认为它是关键有两个原因：1）Aβ 寡聚体的出现，破坏胆碱能系统平衡，导致乙酰胆碱生成减少，2）Aβ 寡聚体与多种神经表面受体结合，从而造成神经系统功能损害，具体包括改变神经递质受体和相关信号分子的分布/活性、释放炎症因子等。
但2018年的研究又抛出一种全新理念：Aβ的产生可能是机体自发的保护行为，但是长期高Aβ水平会诱导阿尔兹海默症的发生。
简单来说，早期的研究发现促使相关治疗方案的形成，但与时俱进的研究成果不断在撼动该学说。以下为基于该学说的三类治疗方案：包括减少Aβ生成以降低脑内Aβ水平（药物在临床研究中因安全问题已停止）；免疫疗法，其中包括主动免疫（因副作用已停止）、被动免疫（在研中）；第三，Aβ受体拮抗剂：原理是通过阻断Aβ下游通路，有效阻止神经毒性。
而2021年横空出世的百健Aducanumab 是特异性识别Aβ特定构象表位的高亲和力全人源单克隆抗体，改善患者认知的同时可以将患者大脑的淀粉样斑块清除。
三、18年没有新药——治疗药物研发分析
资料显示，全球阿尔兹海默症药品研发成本达2000多亿美元，罗氏、辉瑞、礼来、阿斯利康、百健等国际制药企业近20年中均不断涉足AD新药研发。
据智慧芽数据显示，和阿尔兹海默症治疗相关专利总量达11.8万余件，申请趋势如图所示。结合药物获批时间来看，对于阿尔兹海默症的研究起始于1980年代左右。发展阶段是从1993年首个药物获批后，10年间相关研究热度上升且多个主流用药获FDA批准上市（多奈哌齐-辉瑞1996年、卡巴拉汀-诺华2000年、加兰他敏-强生2001年和美金刚-2003年），但随着药企巨头多款药品频频折戟，研发热度呈明显下降趋势。
图5：全球阿尔兹海默症治疗相关专利申请趋势（来源：智慧芽）
医药公司是主要的申请人，其次是研究机构和个人。但是接近一半专利处于无效状态（约5.9万件），有效专利约为2.3万件，其中排名靠前的主要技术持有者均为国外知名药企，如罗氏、诺华公司、辉瑞、默沙东、百事美施贵宝等。
中国在该领域的研究相对薄弱，专利申请量较少且主要集中在大学和研究机构，如中国药科大学、中山大学、中国科学院上海药物研究所、中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所、暨南大学等。此外上海翰森生物医药科技有限公司、广州喜鹊医药有限公司、石家庄以岭药业股份有限公司等药企也有相关研究。
那么，18年间一直未有药物获批的原因是什么？如果说成功=正确的方向+持续的努力，那么若干知名药企一直在研究如何治疗AD，但仍未见明显成效，这可能就不是努力的问题了。
充分说明基于淀粉样蛋白假说的阿尔茨海默症药物开发这条路不是很好走。对此，药企一方面从失败中积累经验改进相应临床方案，另一方面也在测试新的机制。
四、关于AD的治疗，我们可以期待什么？
来自《Scientific American》数据显示，阿尔茨海默症的药物研发被认为是所有药物研究中失败率最高的（失败率99.6%），而癌症失败率为81%。
而且在综合梳理发病机制、研发进展、获批治疗药物后，可以看出当前FDA 批准用于治疗AD 的药物主要是辅助改善患者的生存质量，对患者病程缓解无显著作用。
那么关于AD疾病的治疗，有什么是我们可以期待的？
第一，发病机制的持续探索。潜在靶点的发现：2021年7月14日哈佛大学医学院麻省总医院（MGH）的Rudolph Tanzi和Filip Swirski联合团队认为有效控制神经炎症、减少神经细胞的死亡，可以控制认知功能衰退，研究发现当脑内出现神经炎症时，脑内细胞会释放细胞因子白细胞介素-3（IL-3）来“灭火”—遏制神经炎症发生、引导清除淀粉样蛋白和神经纤维缠结。同时，小鼠实验也显示，在AD小鼠脑内注射IL-3，持续治疗后小鼠短期记忆被改善。这说明IL-3可以作为干预或治疗AD的新的潜在靶点。
第二，治疗方面的突破包括了三种可能性。
1）2021年最新获批的Aducanumab（百健），虽有争议，还是给患者带来了希望。值得一提的是，区别于早期获批的几款药物，Aducanumab是首个靶向Aβ的单克隆抗体，在改善患者认知的同时可以将患者大脑的淀粉样斑块清除，是首个能影响阿尔兹海默病病情发展的治疗方法。
2）鼻吸入式Protollin疫苗已于2021年7月通过FDA批准进入临床，这款疫苗的机制在于刺激人体免疫系统中的巨噬细胞和小神经胶质细胞清除淀粉样斑块（阿尔兹海默症的生物标志物之一）。
3）基于“微生物-肠-脑轴”（The Brain-Gut-Microbiome Axis）概念研发的甘露特钠胶囊（九期一®），于2019年获得中国药监局有条件批准用于轻度至中度阿尔茨海默病、改善患者认知功能，自问世来风波不断（在学术及有效性方面遭到首都医科大学校长饶毅质疑），仍在进行海外临床实验中，其临床价值仍待进一步验证。
此外，口服小分子药物varoglutamstat（PQ912、SIM0408 Vivoryon公司）已获得FDA快速通道资格，用于治疗早期阿尔兹海默症（AD）。2021年6月24日, FDA也对礼来制药（LILLY）的在研新药Donanemab治疗AD突破性的疗法进行了认定。
在这里看见、读懂和连接硬科技。聚焦光电芯片、人工智能、航空航天、生物技术、新能源等8大硬科技产业，依托智慧芽独特的科技情报数据优势，让读者看见技术趋势，读懂硬科技产业，连接创新未来。智慧芽创新研究中心出品。
