慢性乙型肝炎疾病对策

1. 引言

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B）是一种伴随着整个人类社会发展历史的传染性疾病。人们对于慢性乙型肝炎的文献记载，可追溯至两千五百多年前的古希腊：希腊史学家希波克拉底在书中，描述了当时的人们出现过大规模黄疸（ἴκτερος）的情况。现代分子遗传学家通过提取古人类化石之中的遗传物质，可以追溯乙肝病毒从青铜器时代到中世纪的数千年之间，伴随人类社会共同生存、进化的过程。[1] 20世纪上半叶，人们逐渐发现乙型肝炎可以通过血液与体液在人与人之间传播；[2] 20世纪下半叶，人们可以分离出相关的病原体，对于病毒结构与致病机理的理解也越来越深入。[3]

本文将从以下几个方面，简要介绍对于慢性乙型肝炎疾病的对策。它们分别是：慢性乙型肝炎的分子生物学机理、现有治疗方法与新药研发进展、一种彻底治愈慢性乙肝的小分子新药发现方案。

2. 慢性乙型肝炎的分子生物学机理

在绝大多数情况下，病毒一旦成功感染人体，可以伴随慢性乙肝感染者的一生；而感染者自有的免疫系统却无法有效地完全清除病毒。总体来看，病毒本身涉及到的蛋白质种类与遗传信息体量，相对于它的宿主（人）而言，是较为简单的；但当病毒成功感染进入肝细胞内部之后，病毒的蛋白质与核酸牵动的宿主肝细胞内部的蛋白质种类，又是非常复杂的。

直至今日，很多乙肝病毒复制与传播的详细分子生物学机理仍未被研究透彻。但是，乙肝病毒与其他生命体一样：它在宿主体内进行生存、复制、传播等过程涉及到很多关键的分子生物学步骤，只要人们对其中某一步骤的研究取得突破，生物制药产业就会即刻跟进，进行相关的新药、新疗法的开发工作。随着人们对于乙肝病毒复制与传播的各步骤的理解逐步深入，近20年来，生物制药界出现了很多新型疗法，彻底治愈慢性乙肝也成为未来数年或十几年内的一个可行目标。

乙型肝炎病毒的结构如图1所示。如果我们对于蛋白质的结构进行相对笼统地归类，那么组成乙肝病毒结构的蛋白质只有3种：表面蛋白（HBs，它对应乙肝五项检测之中的乙肝表面抗原HBsAg检测项）、核心蛋白（HBc，它对应乙肝五项检测之中的乙肝e抗原HBeAg检测项）、参与乙肝病毒遗传物质复制的酶蛋白（P）。由乙肝病毒遗传物质转录、翻译得到的蛋白质，除了3种组成病毒结构的蛋白质之外，还有一种非结构蛋白——x蛋白（HBx）。

相对于组成人体肝细胞的成千上万种庞大的蛋白质系统而言，仅仅涉及4种蛋白质、一条半封闭的DNA双螺旋遗传物质的乙肝病毒的确算是一个非常简单的系统：但这样一个简单的系统之所以能困扰慢性乙肝患者非常久的生命周期，一方面是因为乙肝病毒结构上的特殊与精巧，另一方面更是因为人体肝细胞这一庞大系统在组织架构上有一定缺陷。

如下，乙肝病毒在肝细胞的复制与传播的分子生物学过程，将分为小节逐个描述。[4] 每个关键的分子生物学过程均涉及相关的目标蛋白质或核酸类物质，这些物质既可以来源于病毒本身，又可以来源于宿主细胞。而相关的目标蛋白质或核酸类物质，均可以作为新药研发的目标靶点。

2.1 病毒入侵肝细胞

肝脏作为分泌胆汁的器官，需要借助位于细胞膜的转运蛋白质完成分泌胆汁的工作。参与此项转运工作的人体NTCP蛋白作为位于肝细胞膜的搬运工人，联络肝细胞膜内外部环境。这种蛋白质被乙肝病毒利用，成为病毒入侵肝细胞的关键受体：病毒与NTCP进行结合，褪去其表面蛋白（HBs），将核心蛋白（HBc）与遗传物质（rcDNA）突破肝细胞膜，进入到肝细胞内部的细胞质环境中。[5]

2.2 病毒遗传物质侵占肝细胞核

乙肝病毒褪去表面蛋白、进入肝细胞质之后，在核心蛋白（HBc）的保护下，遗传物质（病毒核酸）被转运至肝细胞核内。在转运过程之前，240个乙肝病毒核心蛋白以正二十面体的形式组合起来，成为保护乙肝病毒的衣壳：因此乙肝病毒的核心蛋白也被称为衣壳蛋白（capsid）。在转运过程之后，这些核心蛋白分散为单独的蛋白质：之后，它们在病毒DNA在肝细胞核的转录过程中起到推波助澜的作用。[6]

乙肝病毒的遗传物质rc-DNA在进入到肝细胞核内部之后，其结构与肝细胞自身的遗传物质有很类似的地方。乙肝病毒核酸被肝细胞核内部的自检系统误判为：在正常生理活动中受到损耗的肝细胞自身遗传物质。于是，肝细胞核内部的自修复系统启动，将乙肝病毒的核酸“修复”为肝细胞遗传物质库中的一部分：病毒遗传物质的结构从rc-DNA（“洗白”前的样子）变成了ccc-DNA（“洗白”后的样子）。[7],[8] 病毒的遗传物质通过伪装，成功侵占了肝细胞核，得以挟持肝细胞的资源供自身复制与传播。同时，“洗白”后的病毒核酸因为在结构上更加类似肝细胞的正常遗传物质（披上了“合法化的外衣”），人体免疫系统更加难以识别乙肝病毒遗传物质在肝细胞核内的存在，清除乙肝病毒从根源上就面临了巨大的挑战。

2.3 病毒的基因表达

病毒的基因表达，由两部分组成：其一，是病毒的DNA与RNA聚合酶、转录因子等关键蛋白质经历复杂的相互作用过程，得到病毒的信使RNA（mRNA），这个过程被称之为转录；其二，是细胞内的各种分子机器使用信使RNA为模板，合成全新的蛋白质分子，这个过程被称之为翻译。

转录过程，及其之后的信使RNA分子的各种修剪过程，发生在细胞核内；翻译过程，则发生在细胞质的环境下。假如我们将一个细胞看作一个体系复杂的工作单位，那么细胞核就是单位的领导层所处区域，细胞质就是单位的执行层与基层所处区域。在细胞核中的转录过程，相当于工作单位的领导层，按照单位发展的各种目标制定下达各种关键人事相关的任用文件；在细胞质中的翻译过程，则相当于工作单位的执行层与基层，按照人事相关的任用文件招募人员、填充岗位。

组成人的细胞大约有两百多种，这两百多种细胞拥有相同的基因库，但不同种类的细胞在人体内的职能有很多区别。人类大约有1~2万条基因，这意味着每种细胞内最多能够产生1~2万种蛋白质。组成人体的细胞之所以产生很多功能上的区别，其最直接的原因，就是在不同种类的细胞之中，许多关键的蛋白质的表达水平有极大的差异。这就好比在同样的实业环境之下，有的企业是研发端主导、有的企业是生产端主导、有的企业是销售端主导。尽管这几类企业内部都存在研发、生产、销售等部门，不同企业的核心领导层的研发、生产、销售能力也各不相同：相应的企业执行层、基层的人员架构，也跟随核心领导层的能力特色的差异而产生很多差异。

迄今为止，人们已经发现：在组成人体的1~2万种蛋白质之中，有超过1600种蛋白质，对自身的基因表达起到影响作用：[9] 分子生物学家将这些蛋白质称作“转录因子”。细胞中的这些转录因子之间存在着错综复杂的关系网，这种关系网调控组成人体的各种细胞的生命活动状态，决定了哪些种类的蛋白质被更多、或更少表达。这就如同工作单位的领导层的关系网一样：各领导之间的各种微妙关系，决定着哪些部门或职位的人与资源更多、哪些事情办得更顺利或者更不顺利。

如2.2节所述，病毒的遗传物质在侵入肝细胞核之后，在结构上“披上了合法化的外衣”。同时，乙肝病毒的核心蛋白（HBc，或者叫做衣壳蛋白）在崩解为单独的蛋白质之后，留在肝细胞核内部，成为促进乙肝病毒遗传物质表达的转录因子（即2.2节所述的“推波助澜”）。乙肝病毒转录产生的信使RNA进入到肝细胞质之后，肝细胞使用信使RNA为模板，合成全部四种病毒蛋白质：HBs、HBc、P、HBx。前面已经提过，HBx作为一种蛋白质，是乙肝病毒唯一的不组成其病毒结构的蛋白质。HBx主要有两个作用：一是在肝细胞核与HBc一道，为病毒的基因表达推波助澜；[10] 二是在肝细胞全域（细胞核、细胞质）充当搅屎棍，干扰人体的正常生理过程、造成疾病相关的症状。[11]

2.4 新病毒的组装与感染扩张

通常情况下，病毒的同一份ccc-DNA分子在一定时间阶段内可以经历数次至数十次转录，得到几十套病毒相关的信使RNA分子。这也意味着一个病毒挟持宿主细胞之后，可以复制产生数个甚至数十个新病毒。

如上节所述，病毒的核心蛋白（HBc）从翻译过程产生之后，与ccc-DNA经历转录得到的、含有病毒全基因序列的RNA分子——pgRNA进行组装，形成衣壳蛋白保护的、未成熟的新病毒前体。之后，pgRNA在衣壳蛋白的保护之下，经历逆转录过程，得到具有感染能力的、成熟的新病毒前体：成熟的新病毒前体，在结构和功能上，与通过NTCP穿过细胞膜、褪去表面蛋白的乙肝病毒结构是一样的。因此对于成熟的新病毒前体而言，它们既可以在同一个宿主肝细胞内部进行重复感染、提升肝细胞核内的病毒遗传物质的拷贝数；它们也可以与乙肝病毒表面蛋白（HBs）结合、形成完整的新病毒，经由肝细胞器分泌至细胞外，进而感染新的肝细胞。对于那些不能与成熟的新病毒前体组装的乙肝病毒表面蛋白，它们也会被肝细胞分泌出细胞外，形成无感染能力的空壳病毒。

因此，在慢性乙肝患者的血液样本（肝细胞环境之外）中，既可能存在空壳病毒，也可能存在完整形式的乙肝病毒。在乙肝五项检测中，关键的血液检测指标是HBsAg（表面抗原）与HBeAg（核心e抗原）：所有慢性乙肝患者的血液样本中，HBsAg都是阳性，这是因为乙肝病毒只要存在在肝细胞内，就有表面蛋白在血液中；有些患者HBeAg是阴性（小三阳），这代表在血液中的乙肝病毒大多是不具有传染能力的空壳形式、成熟的新病毒前体大多只在肝细胞内部重复感染；而有些患者HBeAg是阳性（大三阳），这代表在血液中有不少完整的、有感染能力的病毒。

2.5 病毒对于人体免疫系统的PUA

不论病毒再怎么伪装，它终究还是人体的外来之物，人体或多或少都会对病毒产生免疫响应，产生相应的免疫细胞与抗体。对于慢性乙肝患者而言，在刚被病毒感染阶段，身体针对于病毒的侵染会有更多的免疫反应；而在经历一段相当长时间的斗争之后，与病毒斗争的免疫细胞发现凭借自身的力量无法完全战胜病毒。于是这些免疫细胞针对病毒的侵染便像电视剧《狂飙》里的安欣一样，被岁月磨平了棱角、其响应变得不那么敏感与激烈。[12]

病毒之所以可以对于人体免疫系统成功进行PUA，究其根源，还是人体内部的运转机制存在缺陷，导致病毒的遗传物质可以成功打入肝细胞核的蛋白质“领导层”，客观上使病毒的生存与发展有相当高级的“保护伞”，以致于仅仅凭借基层免疫细胞的力量，无法清除如此高级的病毒。

2.6 小结与转承

以上就是乙肝病毒在宿主细胞内生存、复制、传播等各个过程的分子生物学概述。总体来看，人们对于病毒相关的蛋白质和核酸在结构与功能领域的理解程度相对完善。而对于病毒生存、复制、传播牵涉到的人体分子（主要是蛋白质）的种类与关联细节，人们的理解程度相对较浅、很多信息仍处于碎片化的状态：而这也是人们尚未彻底攻克乙肝的根本原因。

即便组成人体的分子种类数目巨大、各类人体分子与病毒分子交织形成的关系网复杂多变，这也不代表与慢性乙肝相关的分子不能被识别、研究。从这篇文章前面的很多引用文献的年代就能看出：在过去十年内，人们新发现了很多与慢性乙肝有关键联系的人体分子。特别是伴随着结构生物学新工具的应用（如冷冻电镜与AlphaFold），人们对于蛋白质结构与功能的探究能力相较于十年前有巨大的提升，更多与慢性乙肝有重要关联的分子将更迅速地被识别出来。即便很多信息仍处于较为碎片化的状态，这些信息已经能为治疗慢性乙肝的新药研发提供很多新的研究方向，相关的药物开发的新疗法正在有条不紊地进行中。[13]

在第3节，我们将介绍已经获准医疗实践使用的预防与治疗慢性乙肝的方法；在第4节，我们将介绍正在临床试验阶段、尚未获准医疗实践使用的治疗慢性乙肝的新疗法；在第5节，我们将依照前述信息的启示，提出一种彻底治愈慢性乙肝的小分子新药发现方案。

3. 慢性乙型肝炎的现行预防治疗方法

3.1 乙肝疫苗

乙肝疫苗是迄今为止，全世界应用最为广泛的抗击（预防）乙肝病毒感染的药物。将产生乙肝病毒表面蛋白的基因植入酿酒酵母中，产生不具感染能力的表面蛋白（HBs）并注射至人体内，人体免疫系统得以提前做好准备、产生应对的免疫细胞与抗体。在真正的乙肝病毒入侵人体的时候，免疫细胞与抗体可以保证将病毒清除出体内。

人们对于乙肝疫苗的开发工作始于1963年。彼时，美国科学家巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）发现了乙型肝炎产生和传播的新机制，促进了乙肝疫苗的研制：他也因此与另一位生物学家共享了1976年诺贝尔生理学或医学奖。巴鲁克·布隆伯格于1955至1957年在牛津大学贝利奥尔学院（Balliol College）攻读生物学博士学位；功成名就之后，他于1989至1994年担任牛津大学贝利奥尔学院的院长、也是该学院第一位美国籍的院长。巧合的是，笔者于2012至2016年在牛津大学贝利奥尔学院攻读有机化学博士学位：在学院的食堂里，大家能够看到这位诺奖得主、前院长的油画画像。

3.2 逆转录抑制剂

乙肝病毒的主体生命循环中，有一个过程与真核生物有明显区别：由RNA分子为模板合成DNA分子的逆转录过程，即图5中所述的(j)过程，在人体的主体生命过程中较为罕见。[14] 乙肝病毒的P蛋白承担着逆转录酶的职责：很多小分子抑制剂被开发，目标为P蛋白的酶催化逆转录过程，用于治疗慢性乙肝感染。[15] 因为乙肝病毒的P蛋白在结构与功能上，与艾滋病逆转录过程使用的蛋白质很相似，很多乙肝的逆转录抑制剂药物也被用于治疗艾滋病。

被医疗实践广泛认可的小分子逆转录抑制剂药物包含但不限于：替诺福韦二吡呋酯（由美国制药公司吉利德开发，商品名Viread，于2001年获得美国药监局批准上市）、恩卡替韦（由美国制药公司百时美施贵宝开发，商品名Baraclude，于2005年获得美国药监局批准上市）。两种药物分子的结构如下图所示。

假如将乙肝病毒在肝细胞的生命周期与一棵树的生命周期进行类比，那么病毒的逆转录过程在其整个生命周期中的地位，就像一棵树产生了果实与种子。仅仅清除病毒的“果实与种子”，并不能斩断病毒在肝细胞核内留下的“根”（即ccc-DNA）：因此，使用小分子逆转录抑制剂药物只能有效缓解疾病的进展，并不能彻底治愈该疾病。而且，尽管此类药物在临床上十分安全，慢性乙肝患者需要像高血压、糖尿病患者一样长期服药。若长期服用药物之后停药，也有一定几率引发严重的副作用。[16]

3.3 免疫系统调节剂

前面已经提过，乙肝病毒将遗传物质在肝细胞内“洗白”的过程，是伴随着肝细胞核内部的自修复系统对于病毒遗传物质结构的误判的。同时，不同人类亚种对于乙肝病毒的易感程度也各有不同：例如，在欧美地区的乙肝病毒携带者的比例约为0.1%~2%；而此数字在在亚洲大多数地区，为8%~20%。[17] （相对地，欧美地区的人们对于丙型肝炎更易感。）

在中国，或许有80%甚至更多的人们对于乙肝病毒并不易感：这些人的免疫系统更为敏锐，即便在没有接种疫苗的前提下，免疫系统也能及时对于病毒入侵进行防御；肝细胞核内部的自修复系统能够更为精确地判定乙肝病毒的遗传物质，不对其进行“洗白”。但是这种猜测暂时无法被实验结果彻底佐证，这是因为人体免疫系统关联的重要分子有至少数百个，我们至今无法判定究竟人体免疫系统之中的哪些细微的差异，导致了人们对于乙肝病毒的易感程度的差别。鉴于此，国家的乙肝疫苗接种计划才将所有人都判定为乙肝病毒易感人群，并推荐所有人都接种乙肝疫苗。

即便我们对于人体免疫系统有很多的未知，有一点是很早就被熟知的：通过调节人体的免疫机能，人们可以对于细菌或病毒感染产生有效干预。在人体受到外界病原体入侵时，被感染的细胞与免疫系统会释放各种各样的分子信号：这些分子信号可以引发免疫细胞（主要为B细胞）产生抗体，相应的抗体可以直接攻击病原体；这些分子信号也可以协调一些免疫细胞（主要为T细胞），直接启动受感染细胞的凋亡过程；这些分子信号还可以为其他未感染的正常细胞送去警告，促使正常细胞合成抗病毒蛋白、防止进一步的感染。

干扰素-α是上一段落描述的众多分子信号之中的一类信号蛋白质分子，共有13种亚型：在人体感染病原体后，人体免疫系统的浆细胞样树突状细胞会分泌大量的干扰素-α，引发免疫系统的应对。使用干扰素治疗乙肝感染的逻辑，正是人为地提升自身免疫系统的相应水平，更大程度地产生免疫细胞与抗体，进而更多地使受病毒感染的肝细胞凋亡、乙肝病毒更多地被抗体中和。

干扰素-α2是干扰素-α的13种亚型之中的一种，在1976年首次被用于治疗慢性乙肝；[18] 它也是迄今为止，获准用于治疗慢性乙肝感染的唯一一种免疫系统调节剂。[19] 不同人群免疫系统的关键分子表达水平有很多细微差别，而干扰素-α2作为一种确定结构的蛋白质，若调节不同人们不同状态的免疫系统，则不能保证所有人都得到很好的治疗响应。研究发现，大概20%~30%比例的慢性乙肝患者使用干扰素治疗慢性乙肝得到了比较好的治疗响应；[20] 而这种比较好的治疗响应往往会比3.2节所述的抗病毒药物的疗效更好。[21] 另外，我们还需要注意到：干扰素的使用是伴随着人体整体的免疫水平的提升的，干扰素使用的时机与用量不合适，均有可能导致人体的免疫系统错误地攻击自身的组成部分、引发自身免疫性疾病。

在人们的传统认知之中，干扰素-α等分子信号只能召来T细胞、将被感染的肝细胞杀死；它没有能力直接将被感染的肝细胞治好。2014年的一篇报道颠覆了这个传统观点：在体外试验中，使用很高剂量的干扰素-α（或者淋巴毒素-β，另一种分子信号）可以引发肝细胞的一系列关联分子的响应，达成在肝细胞内部降解病毒遗传物质ccc-DNA的效果、同时肝细胞有效存活。[22] 虽然我们无法使用高剂量的干扰素-α或者淋巴毒素-β治疗慢性乙肝（因为高剂量的干扰素-α或者淋巴毒素-β产生的自身免疫副作用，远比慢性乙肝感染给人带来的伤害要大），但是从这一发现中，我们看到了免疫系统调节剂治疗方法带来的希望：如果对人体的免疫系统进行足够精细地调节，乙肝病毒的核心遗传物质有可能通过一系列关联分子的响应从人体中完全清除；将病毒斩草除根、彻底治愈的结果，有可能在一个有限的疗程（数周？数月？）中达成。

4. 慢性乙型肝炎的新药研发进展

从第3节看可以看出，治疗慢性乙肝感染的疗法在策略上分为两种：一种是针对病毒分子采取措施，限制病毒的复制与传播；另一种是针对病毒的宿主环境（主要以人体的免疫系统为目标）进行干预，使病毒在人体不再拥有适宜的生存环境。临床上，两种策略的结合已经被用于很多慢性乙肝患者的治疗；而现阶段针对于慢性乙肝的新型药物/疗法的研发，本质上也都属于这两种策略其中之一。

临床上，逆转录酶抑制剂与干扰素的使用历史都已经大于20年，这两种药物有一定的广谱适用性。它们都是在人们对于慢性乙肝的认知深度还处于细胞层级（而非分子层级）的时候，被开发出来的药物。在人们对于病毒蛋白质与核酸结构的精细解析完成的条件下，更精准的靶向药物可以被开发得到。

4.1 衣壳蛋白抑制剂

1999年，乙肝病毒的衣壳蛋白（即核心蛋白，HBc）晶体结构被解析。[23] 人们随后将衣壳蛋白作为靶点，开发衣壳蛋白抑制剂。衣壳蛋白的活性被抑制之后，乙肝病毒的核心衣壳将被破坏：首先，乙肝病毒的逆转录过程会受到影响，因为逆转录过程需要在衣壳蛋白的保护之下才能进行；其次，衣壳蛋白保护下的细胞核再感染过程会受到影响；再次，衣壳蛋白对于病毒的基因表达过程的推波助澜作用会受到影响。

国际大型制药公司如罗氏（RG-7907）、强生（Bersacapavir）在研发管线中均有衣壳蛋白抑制剂的布局，但临床试验阶段都尚未进入3期。现今最靠近获准上市的衣壳蛋白抑制剂，或为广东东阳光药业开发的莫非赛定，其处于临床3期研究阶段，有望于2024年获准上市。[24]

4.2 小核酸药物

病毒新产生的蛋白质的合成模板，是在细胞核内转录得到的信使RNA：2.3节中，我们将细胞内的信使RNA比作工作单位中人事任用的相关文件。人们在测定病毒信使RNA的核酸序列之后，可以设计、合成出针对性的寡聚核苷酸分子（即小核酸药物），并将其导入到肝细胞之中。小核酸药物在肝细胞内，通过RNA干扰作用或反义核酸序列互补等机理，对信使RNA产生静默作用：这在工作单位之中就相当于人们通过强力手段，将各种人事任用的相关文件无效化。

2020年至2022年的新冠疫情加速推进了小核酸药物的全球研发能力建设。辉瑞与BioNTech联合开发的新冠疫苗，在药物种类上即属于小核酸药物。辉瑞新冠疫苗的热销，带动了全球范围内小核酸药物的设计制造与相关药物递送技术的提升；在其他疾病的新药研发工作中，小核酸药物也成为一个热门选项。[25]

目前，最吸引人的乙肝小核酸药物是葛兰素史克开发的Bepirovirsen，目前正处于临床3期研究阶段。2022年底，葛兰素史克公布了2b期临床研究成果：受试者在接受为期24周的疗程之后，有9%~10%的概率在停用所有乙肝药物的条件下，获得表面抗原阴性（即大小三阳转阴）持续超过24周的治疗结果。[26]

目前，有超过10家制药公司在研发管线中布局了治疗慢性乙肝的小核酸药物；[27] 有些新药研发机构也在尝试使用小核酸药物联合（已在临床上使用的）逆转录酶抑制剂[28] 或干扰素[29] 作为新疗法。

4.3 基因编辑

2020年，诺贝尔化学奖的主题为CRISPR基因编辑技术。利用这种基因编辑技术，人们可以将生物体内的目标基因序列进行精准增删、修剪。在此之前，编辑基因的分子生物学工具也存在两三种：但它们都因为基因编辑的精准程度与效率上的短板，不能被真正用在临床医学上。

2012年，CRISPR基因编辑技术的分子生物学机理被阐明，为该项基因编辑技术的医学应用打下了坚实基础。[30] 过去十年间，基因编辑疗法为一些疾病的治疗提供了新的方案：[31] 例如，美国制药公司Vertex开发的一款使用CRISPR基因编辑技术治疗镰刀型红血球疾病与β-地中海贫血的疗法，已经进入到了临床2-3期试验阶段。[32]

到目前为止，对于基因编辑技术治疗慢性乙肝的研究，还没有被任何一家新药研发机构推进到临床阶段；临床前动物研究有相应的报道。[33] 人们需要确保该疗法有足够的安全性[34] 与有效性[35] 之后，相关的临床试验才得以开展。即便基因编辑技术治疗慢性乙肝的研发尚处于起步阶段，我们仍然可以对于这种疗法抱有巨大期望：该疗法的攻击目标直指乙肝病毒核心遗传物质ccc-DNA，将病毒核心遗传物质的彻底清除，就意味着慢性乙肝的彻底治愈。

4.4 免疫系统调节剂

在3.2节，我们已经介绍了干扰素-α作为免疫系统调节剂被用于治疗慢性乙肝的情况。近年来，人们发现了一些新的人体免疫系统相关的靶点：使用药物作用于这些靶点之上，或可以提升人体免疫系统对于乙肝病毒响应的敏感度（先天免疫力）；或可以提升免疫系统对于乙肝病毒感染形成的特征免疫细胞（主要是T细胞与B细胞）的杀伤力（后天免疫力）。先天免疫系统与后天免疫系统相辅相成，如同一张错综复杂的关系网：无论是使用干扰素-α，或是使用正在临床试验的其他免疫系统调节剂作用于人体，都是在这张关系网上做出的细微的扰动，目的是刨去病毒赖以生存的环境、同时保证人体的正常生理活动不受影响。

TLR是一类人体先天免疫系统的特征蛋白质，主要存在于巨噬细胞或树突细胞中，拥有TLR1~TLR13等亚型。在人体被病毒感染后，TLR蛋白会引发一系列分子生物学过程、产生相关分子信号，策动其他免疫细胞（NK细胞、T细胞、B细胞等）做出应对措施。人们发现，使用药物活化TLR7或者TLR8，有助于提升人体免疫系统对于乙肝病毒的响应，这类药物被称作TLR激动剂。[36] 目前，瑞士制药公司罗氏开发的Ruzotolimod（RG7854，TLR7激动剂）[37] 与美国制药公司吉利德开发的Selgantolimod（GS-9688，TLR8激动剂）[38] 均已进入到了临床2期研究阶段。

5. 一种彻底治愈慢性乙肝的小分子新药发现方案

5.1 使用代谢调节剂作为新药发现的思路框架

在2.5节，我们提到了慢性乙肝患者在长期感染乙肝病毒之后，免疫系统的针对于病毒的响应会受到严重影响。人体内部的运转机制存在缺陷，导致病毒的遗传物质可以成功打入肝细胞核的蛋白质“领导层”，成为乙肝病毒长期存在的“保护伞”。

电视剧《狂飙》里，指导组成员徐忠指出：“我们的社会当中确实还存在一些不公平的分配，导致基层百姓觉得，如果不靠非法手段是无法实现致富的。”如果将慢性乙肝感染看作黑恶势力在京海的存在，那么根治乙肝感染最可能成功的方法，就是在人体内部的“社会中不公平的分配”之上做文章。而人体内的“社会分配制度/社会生产关系”，可以近似理解成维系细胞新陈代谢的蛋白质“领导层”建立的关系网：这种关系网对内约束人体细胞的生理活动，对外领导免疫系统[39] 抵御微生物等病原体的入侵，决定了人体的生存状态。

分子生物学在21世纪得到了长足的进步：如果我们将而人体内的“社会分配制度”看作一张巨大的拼图，上世纪的人们的工作只能找寻到一些重要的组成碎片；而在本世纪，人们找寻碎片的效率与速度明显提升，而且技术水平的提升使得人们将碎片拼图的速度进一步加快。转录组学（Transcriptomics）、[40] 蛋白质组学（Proteomics）、[41] 免疫组学（Immunomics）、[42] 代谢组学（Metabolomics）[43] 等系统性探究生命分子关系网的学科，都在蓬勃发展。

在数以百万年计的人类进化历史上，人类会受到来自外部环境的各种病原体的攻击。在工业革命以前，人类的平均寿命低于50岁；而慢性乙肝感染一般要在患者50岁之后才会发展成对生命有威胁的疾病。这就导致人体对于乙肝病毒的清除，在进化意义上并不是必需的。不同环境、不同人种对于乙肝病毒感染的易感程度不一样：很多欧美地区的人们也会遭受急性乙肝病毒感染，但他们之中的不少人可以自愈、不发展成慢性乙肝患者。[44] 或许在长期的进化过程中，人体的代谢系统因时因势将精力放在了不同的抵御病原体主题上面：乙肝病毒易感者或许舍弃了对于乙肝病毒的清除能力，向一些更致命的病原体的抵御能力进化。时过境迁，这些更致命的病原体在现代化进程中被公共卫生体系有效控制；而乙肝病毒易感者放弃的“对于乙肝病毒的清除能力”，也就成了新时代背景下“人体内部社会中不公平的分配”，需要使用药物调节。

从上述讨论中，我们可以得出使用代谢调节剂作为新药发现的思路框架：寻找与慢性乙肝感染相关的、维系细胞新陈代谢的蛋白质“领导层”成员（即靶点分子），并找到这些分子形成的关系网；针对靶点分子设计并合成药物，使用药物调整这些靶点分子的生物活性，进而将慢性乙肝患者的代谢系统调整至可以完全清除乙肝病毒的状态；[45] 同时，调整患者代谢系统状态的过程尽量不对人体正常的生理过程造成负面影响（即药物的副作用尽量小、可接受）。

5.2 通向彻底解决方案道路上的一例重要发现

2022年底，来自瑞士制药公司罗氏上海研发中心的科学家团队报道了一项治疗慢性乙肝的药物发现工作。[46] 罗氏的科学家团队首先建立了适用于高通量筛选的乙肝病毒感染人体肝细胞的体外试验模型；随后，团队从该公司拥有自主专利的近85万个小分子药物结构中进行高通量筛选；经过优选，编号为ccc_R08的化合物在细胞体外试验模型层面，被证实有最好的病毒抑制作用。

编号为ccc_R08的分子被用在乙肝感染的动物模型（基因改造小鼠）之上，治疗策略为：对小鼠使用20 mg/kg的剂量、每日两次的ccc_R08药物，服药过程持续两周。治疗结束之后，得到如下结果：小鼠在服药的2周之内，病毒相关的各种蛋白质与核酸在小鼠的血浆、肝细胞中出现了大幅下降；停药后的5周之内，肝细胞中的病毒ccc-DNA、血浆中的核心e抗原均保持在检出限以下，血浆中的表面抗原与病毒DNA残留均保持在接近检出限的水平。

动物模型试验表明，ccc_R08可能有完全清除病毒在肝细胞核内的核心遗传物质ccc-DNA的能力。然而，ccc_R08清除ccc-DNA的详细分子生物学机理，尚不能被清晰描述。这意味着该研究工作通过海量筛选的方式，找到了彻底解决问题的一个候选方案；但同时，研究工作并不知道候选方案解决问题的详细方式方法；因此，候选方案是否为最优解、如何继续优化该方案，尚需要进一步研究。

罗氏科学家团队使用转录组学与蛋白质组学工具，找到了ccc_R08能够影响生物活性的、同时可能与乙肝病毒基因表达存在联系的人体蛋白质靶点地图。此张靶点地图或许是使用代谢调节剂彻底治愈慢性乙肝的起点：随着研究的进一步深入，地图上新的靶点分子或许会被找到、众多靶点分子之间相互作用形成的关系网将被阐明。伴随着这个过程，更为精细调节靶点分子关系网的药物分子将被合成，人们将越来越接近安全的彻底治愈慢性乙肝的疗法。目前，罗氏的科学家团队正积极完善该类代谢调节剂临床前研究，并尽快推进该类药物进入到临床试验研究阶段。

5.3 中国人彻底解决乙肝问题，需要借助社会主义国家的制度优势

我国是受乙肝病毒困扰的大国，但遗憾的是，目前治疗乙肝的前沿疗法仍大多掌握在外国人手中。对于5.2节描述的研究工作，研发团队成员虽然绝大多数为中国人，但研发经费提供方与知识产权所有方均为瑞士法人。西方世界对于中国的打压体现在方方面面，西方大型制药公司甚至不惜主动传播病毒来换取销售业绩。[47] 如果西方世界比中国抢先彻底解决一个更为困扰中国人的病毒主题，那么他们很有可能以此为凭借甚至要挟，从中国市场攫取巨额利益。或者，只要西方势力确保自己在乙肝治疗的主题上处于领先地位，他们甚至可以停下以彻底治疗乙肝为目的的研究进程：因为从经济利益上来看，终身服药肯定比在数周或数月的疗程内服药更有吸引力。

在市场化中国的今天，资本市场助力中国的新药研发的格局已然打开。很多小而美的创业型新药研发公司已经做出市场化成果；很多国有大型药企的创新药管线也在不断丰富、并有很客观的市场产出。然而，笔者认为：中国市场主体想要做出匹敌5.2节描述的研究工作，其需要的研发积淀与研发资源，仅凭中国的企业主体与资本市场资源尚无法满足。

我们为上一段落的论点进行一些讨论。首先，复杂靶点系统相关的药物发现工作需要很多候选药物分子作为备选，这些分子可以是药物研发主体已有的化合物库，也可以根据需求合成出来。若想拥有一个涵盖有效结构多样化、有自主知识产权、且成药性可观的化合物库，并非一朝一夕的功夫能够达成。罗氏有能力在药物发现中使用了接近85万个小分子化合物进行药物筛选，一定是在过去新药开发的相当长的时间范围之内、许多个药物管线的研发过程中一点点积累的结果。遗憾的是，中国的各新药研发市场主体，都没有这样的研发积淀厚度。其次，转录组学、蛋白质组学与药学的交叉研究，需要一个制药公司招募足够深厚的人才团队：这个人才团队不仅要涵盖企业常规遇到的技术问题，还要在理论研究与应用研究的界面上做出相关的创新与发现。而对于中国的新药研发主体而言，大型制药公司的人才队伍尚未达到如此厚度；而创业型制药公司能够获得的市场资源体量，决定了其人才队伍仅能专注在某一个小领域内。再次，中国资本市场主体的急功近利，导致了它们更愿意投资于那些不需要太多基础理论研究的新药研发项目。很多创业型公司在新药研发的各个研究阶段做的工作都很仓促：这是因为资本投入要求在一个确定的时限之内得到预期的回报率，而把一个新药更早地推进至临床研究阶段，有利于资本方挣快钱。而这样仓促的研发工作，导致的结果是新药创新性不够、社会资源的利用效率达不到最大化（甚至是巨大的浪费）。

尽管中国人在世界前沿的新药研发领域有不少短板，我们也应意识到自身有很多优势与机遇。针对于上一段中的三点短板，我们均可以找到应对措施。首先，中国市场主体虽然没有丰厚的药物化合物库积淀，但中国拥有世界上最庞大的合成化学家队伍，且他们的技术能力强、薪资水平在世界范围内都算较低的状态。只要给够资源，在短时间内获取大量成药性好的候选药物分子，不是一件难事。其次，对于彻底治愈慢性乙肝的药物发现深层次研究工作（一部分涉及理论研究、一部分涉及应用研究、还有一部分是两种研究的交叉），虽然没有一个企业能够涵盖合成化学、药学、转录组学、蛋白质组学以及其他生物分子学领域的人才队伍，来自于中国的广大科研单位与广大企业背景的人才可以涵盖这些研究主题的全部。国家通过整合资源、辅之以合理的待遇体系与激励模式，可以建立一个来自产业界与学界的足够精干的人才队伍，解决药物发现中的各种问题。再次，中国资本市场可以策动的市场资源并不多：小体量决定了中国资本市场天然的急功近利。而如果以社会主义国家集中力量办大事的能力，那么在新药研发的前沿领域内，我们可以集结足够多的人力物力、有足够多的耐心，在理论研究与应用研究都做出扎实的工作，这样最终受益的还是社会主义制度下的劳动者。

5.4 代谢调节剂治疗慢性乙肝的新药研发工作框架与预期的挑战

此工作的核心创新点在于使用小分子药物体系，精细调节人体肝细胞乙肝病毒感染相关的代谢类蛋白质（靶点体系）的生物活性。以此创新点为基础，通过药物发现（应用研究）与分子生物学理论研究（基础研究）的融合，得到候选药物分子；最终通过临床试验，开发与优化治疗方案，以达到彻底治愈乙肝的目的。

目前，业界最常见的新药开发工作，仍以单靶点作用机制为主：药物作用于单个靶点背后的生物学、药学机制容易被阐明。很多时候，作用于两个及两个以上靶点的药物体系在新药研发工作中更贴近疾病的全貌，但对应的研究工作也更复杂。随着各种药物发现工具效率的进一步提升，多靶点药物体系的开发案例，在业界也越来越多。[48]

对于代谢调节剂治疗慢性乙肝的新药研发工作，其最大的挑战在于靶点体系的全貌尚未明晰。如果此工作设想获得资助，药物发现工作的场景，应当是药物设计、临床前试验（两工作均为业界的应用研究）与靶点发现、靶点网络机制阐明（两工作均为学界的基础研究）的相互交织。为解决这一挑战，建议从国家层面提供资源、发挥社会主义制度优势，协调业界与学界等各单位、并建立有效的监督评价机制，保证各单位高效地做出能够解决实际问题的工作。

关于药物制成品之中所含的药物分子种类数，笔者的初步设想是：2个。对于慢性乙肝感染相关的靶点网络，彻底治愈需要调节生物活性的关键蛋白质个数预期在2~4个：[49] 单个药物分子如果以同时作用于3个以上的目标蛋白质为目标进行设计，其成药性会受到挑战；如果使用3个及以上的药物分子，它们对于其他与疾病不相关的蛋白质的作用，导致产生副作用的概率增加、药物之间的相互作用更复杂。

对于不同年龄、性别、疾病进展程度的慢性乙肝患者，他们体内的疾病关键关联靶点的生物活性预期会有较大差异：[50] 药物发现工作有可能需要找到3~4种不同的有效药物组合，以便对于不同情况的患者人群采取不同的治疗方案。

5.5 代谢调节剂治疗慢性乙肝的新药研发工作时间轴、资源消耗

使用小分子化合物组合在多靶点生物体系中的药物应用研究，有现实的案例。北京大学邓宏魁团队使用小分子化合物组合，对于哺乳动物的成体细胞进行改造，将已经分化的成体细胞改造成重新具有分化能力的多潜能干细胞。2022年，邓宏魁团队报道了完善的小分子组合改造人体成体细胞的工作；[51] 而该团队最初使用小分子化合物改造小鼠细胞的工作，报道于2011年。[52]

通过小分子药物调整人体代谢相关的靶点网络治疗乙肝（设想工作），与改造成体细胞得到多潜能干细胞（参照工作），在药物体系作用于靶点网络的机制上有异曲同工之处。不同的是：设想工作涉及的靶点关键蛋白质预期比参照工作少；其最终施用在患者体内的药物种类数，也比参照工作施用在改造细胞上的化合物种类数少。同时需要考虑的是：在小分子药物设计阶段，设想工作需要考虑在病人体内的安全性；而在成体细胞的改造环节，参照工作暂时不需要考虑小分子化合物在人体的安全性。

总体来看，设想工作的靶点网络机制阐明环节的复杂程度相对参照工作更低、其在成药环节的复杂程度相对参照工作更高。再结合现在的新药发现工具效率提升，笔者估计：从立项到开发得到2~3种药物组合用于治疗慢性乙肝感染的IND里程碑，即药物发现工作大约需要5~7年、每年耗资1.5~2亿元人民币。

如果药物发现工作做得足够扎实、再加上一些幸运的成分：进入到临床研究阶段的药物组合，很有可能对不同年龄段、不同疾病进展程度的患者都达到有效治疗乃至彻底治愈的目标。而如果前期药物发现工作质量不够高、或者不那么幸运：则临床试验工作不会走太远、所消耗的社会资源也并不多。在临床试验失败的前提下，前期的药物发现逻辑如果被认为可以继续坚持，则药物发现工作会继续进行；如果前期的药物发现逻辑不再被认可，则整个项目会被终止。临床试验工作的时长与耗资，根据不同临床试验的里程碑阶段，与其他小分子药物的临床试验类似；在时间上，临床试验工作会因为疗效的理想程度与药物发现工作有潜在的重叠。

5.6 代谢调节剂治疗慢性乙肝的新药研发工作执行模式设想

若上述设想工作能够得到资金与资源支持，新药研发工作的执行可以参照创业型生物科技公司的运作模式进行。

所有权方面，由国家出资成立生物科技公司，研发过程中产生的专利等涉及知识产权的成果归国家所有。股权组成部分，可以考虑私有资本介入。但因为研发工作与企业运营以治愈中国数以千万计慢性乙肝患者（乃至于全世界乙肝患者）、提升劳动人民身体素质与生活体验为目的，其公益性质远大于盈利性质：因此，企业在公有制控制下的原则绝不能动摇。

企业运行方面，企业全职工作人员以应用研究为工作主体：涉及的工作为药物发现、药物开发、临床研究等。企业成立之初的3~5年内，主要以药物发现相关领域的研发技术类人员作为核心团队成员。在药物发现工作有理想的成果产出之后，根据需要，扩充药物开发与临床试验相关的研发技术人员。可参照现代企业管理模式进行人力资源管理，相关核心领导人员的招募，需要经过业界与学界的专家论证与遴选。企业团队成员的基本薪资水平，可参照市场水平进行分配。激励模式上，可考虑给予企业团队成员以股权激励；但股权激励的额度应以奖励性质为标准、不能以潜在的“造富”性质为标准、更不能动摇企业以公有制为主体的性质。

学术界支撑方面，高校及科研院所的工作以基础研究为主体，涉及的工作主要涵盖：慢性乙肝相关的代谢型靶点发现、靶点网络机制阐明等。这些基础研究工作预期会与企业承担的药物发现工作有密切的交织与联动，以保证药物发现工作走在足够对的方向上、有足够高的效率。基础研究涉及的经费，可以考虑由企业支付（潜在的私有资本的意愿度？），也可以考虑来源于各级政府机构的专项资金。重大的靶点发现与网络机制阐明工作，将从根本上提升药物发现的质量、提升药物开发得到彻底治愈结果的概率：相应的荣誉与奖励机制可以考虑配合设定。

国家行政主体是整个设想工作的决策主体与统领协调者：协调自然科学基金委、科学院、工程院等单位，组织专家评议研发工作内容，决定是否投放资源于此设想；协调资金来源，组建生物科技公司，推进药物发现工作；协调各级卫健委、各级药监局等单位，与生物科技公司共同推进药物开发与临床研究；协调各科研机构，推进药物开发工作过程中的靶点发现、靶点网络机制阐明等基础研究；协调各级发改委、市场监管机构、医保局等单位，以保证潜在的药物上市后，劳动人民获得平价的治疗药物；追踪与监督整个工作的总体进展与质量；配合审计署审计工作进程中涉及的资金使用情况。

总而言之，能够深刻改变人们生活的科研工作并没有捷径可走，也没有弯道超车一说。而集中力量能够办大事、一分耕耘一分收获，这些论断也是人们的共识。在中国人解决困扰自身病毒的道路上，也希望有更多高层次科研工作者（无论体制内外）更多地提倡奉献精神，投身于社会主义事业、做出更多推动中国社会进步乃至人类社会进步的事情。

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[14] 例如，端粒（Telomere）的形成与人体细胞内发生的逆转录过程有关，但人体细胞的端粒酶与乙肝病毒的P蛋白在结构上有巨大差异：因此，针对于病毒P蛋白的逆转录抑制剂并不影响人体端粒酶的功能。

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[34] 基因编辑过程只针对病毒基因、不修改人体基因

[35] 如何将基因编辑使用的蛋白质、核酸工具高效地运抵肝细胞核，而不造成明显的副作用

[36] Gastroenterology 2013, 144, 1508-1517

[37] Front. Immunol. 2022, 23, 884113

[38] Hepatol. 2021, 74, 55-71

[39] 参见3.3节描述的人体免疫系统涉及的众多分子的复杂关系网

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[44] Science 1999, 284, 825-829

[45] 也可以换一种说法：将慢性乙肝患者的代谢系统调整至乙肝病毒彻底不适宜生存的状态

[46] J. Hepatol. 2023, 78, 742-753

[47] https://www.pfizer.com/news/announcements/pfizer-responds-research-claims

[48] Clin. Trans. Med. 2018, 7, 3

[49] 图11中，靶点地图的大圈有2个。笔者猜想，在日后的靶点机制阐明研发工作中，有可能再发现1~2个这样的关键大圈

[50] Curr. Opin. Virol. 2018, 30, 39-47

[51] Nature 2022, 605, 325-331

[52] Cell Res. 2011, 21, 196-204