康方CLDN18.2/CD47双抗申报临床，胰腺癌潜力双靶点
为何关注相较于CLDN18.2/CD3双抗，我更关注CLDN18.2/CD47靶点。除了CLDN18.2这个靶点在胰腺癌高表达之外，与CD47在胰腺癌的高表达有关。特别是在既往的文献解读中有发现，90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。
——CLDN18.2/CD47双抗快讯——
7月4日，CDE官网显示，康方生物AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）临床试验申请获受理。
既往之前追踪过这两个靶点，最早是在信达生物的CD3/Claudin18.2双抗临床试验分析解读时整理过。
信达生物开始布局CD3/Claudin18.2双抗
信达生物制药（苏州）有限公司正在开展一项评估IBI389（CD3和Claudin18.2双特异性抗体）单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。这项研究已得到国家药品监督管理局的批准（2021LP01491）。
更让我精准预判的是分中心选择，跟我心目中的一摸一样。只是我是预期4家，他是3家。
那说到更为核心的一点，CLDN18.2靶点丨抗体III期成功，ADC获FDA两项孤儿药资格，胃癌肯定是会布局的，但胰腺癌，潜在的获益和突破性，要远大于胃癌。
最后这个章节，我说下隐忧，CD3/Claudin18.2双抗，虽然具体结构没公布，但靶点选择已经很明确了，起到连接作用，一端通过CD3连接T细胞，一端通过Claudin18.2连接肿瘤细胞，Claudin18.2在特定癌种上高度表达，相对会减少CD3/Claudin18.2双抗在体内由于CD3靶点而导致的T细胞过度攻击正常组织。但恰恰最大隐忧也源于此，信达已经不容易了，我就不说了，还是回顾我们的基础研究资料吧。
——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——
Claudin 蛋白结构
在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。
2021年7月8日，专注于自免及肿瘤疾病领域的Biotech企业—康诺亚生物，正式在港交所上市。研发管线中的CMG901，为为全球首个Claudin 18.2 ADC药物，由康诺亚与乐普生物旗下美雅珂联合研发。
小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表现出远远优于Claudin 18.2抗体的抗肿瘤活性。
下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
Her2在胃癌领域的成功探索，极大地促进了ADC药物的研发进展，相较于Trop2 ADC项目的接连失败，基于已成药靶点的探索，是价值回调后的稳妥选择。而胃癌患者的低Her2阳性率，让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露，令人振奋。
胰腺癌是一直关注并追踪最新药物研发进展及临床进度的难治性癌种，在既往的公众号文章中也就免疫联合化疗和/或放疗的多种治疗联合方案进行过整理。胰腺癌，本身具有免疫抑制微环境，且为强结缔组织。导致相关药物研究进展一直处于缓慢状态。而化疗治疗手段，能够有效减少相关缺陷，成为治疗的首选方案。而随着免疫治疗在其他实体瘤领域的研究进展，在胰腺癌领域也有突破曙光，主要研究方向之一为相关免疫微环境的研究探索。本文就cell期刊上的一篇文献及2023 ASCO GI大会上的一篇摘要进行整理。
——胰腺癌流行病学——
胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。
胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。在免疫治疗时代，如何有效针对免疫治疗前后胰腺癌患者肿瘤微环境的变化进行信息搜集，对于之后的临床试验设计和OS的提升，至关重要。为何关注相较于CLDN18.2/CD3双抗，我更关注CLDN18.2/CD47靶点。除了CLDN18.2这个靶点在胰腺癌高表达之外，与CD47在胰腺癌的高表达有关。特别是在既往的文献解读中有发现，90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。
——致癌KRAS信号通过激活CD47驱动肺腺癌逃避先天免疫监视——
对于具体的研究过程不再详述，主要探寻机制。在探究KRAS突变上调CD47表达的分子机制的过程中，研究团队首先发现CD47存在由miR-34a介导的转录后调控现象，接下来验证了KRAS突变对miR-34a的负调控作用，随后通过一系列的分子生物学和药理学实验，该课题组证明突变的KRAS通过激活PI3K-STAT3信号从而抑制miR-34a的表达，进而缓解miR-34a对CD47的转录后抑制作用，最终导致CD47在肺腺癌细胞中出现异常的高表达。
KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis
（A） MEK和PI3K抑制对MEF和H358细胞中CD47、p-STAT3和总STAT3表达的影响。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和总STAT3表达水平的蛋白质印迹分析（B）；H358细胞过度表达KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1细胞过度表达KRASWT或KRASG12D（D）；用三种KRAS siRNA转染的H358细胞（E）；或用三种KRAS siRNA转染的SK-LU-1细胞（F）。（G） KRAS突变调节CD47表达和巨噬细胞吞噬功能的信号通路示意图。
解决了机制问题，就得再解决靶点成药性问题。
CD47高表达于多种肿瘤细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向CD47药物单药和联合治疗在血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤疗效。
