生物化学第九章核苷酸代谢
人体内的核苷酸主要是自身合成，故不属于营养必需物质。
一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸类似物可通过竞争性机制抑制核苷酸的合成，称抗代谢物。在肿瘤治疗中发挥重要作用。
掌握
合成代谢：从头合成和补救合成。
从头合成的碱基来源是利用氨基酸、一碳单位及CO2等新合成含N的杂环。
补救合成碱基来源于体内游离碱基。
分解代谢：
嘌呤核苷酸的分解产物主要是水溶性差的尿酸。
嘧啶核苷酸的分解产物主要是易溶于水的NH3、CO2及β-丙氨酸。
一、嘌呤核苷酸
补救合成的主要器官是脑和骨髓。
从头合成（主要途径）
从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。
合成部位：肝（主要）、小肠黏膜和胸腺
细胞质
Ø 几乎所有生物体都可合成嘌呤碱。但并非所有细胞都具有从头合成的能力。
合成过程：
1）在核糖-5’－磷酸基础上逐步合成嘌呤环，首先合成IMP（次黄嘌呤核苷酸）。
IMP的合成需要11步反应。
①核糖-5‘-磷酸（磷酸戊糖途径产生）经磷酸核糖焦磷酸合成酶（关键酶）催化，将1分子焦磷酸由ATP转移至核糖-5‘-磷酸的C1上，活化生成5’-磷酸核糖-1‘-焦磷酸（PRPP）。
②谷氨酰胺经磷酸核糖酰胺转移酶（关键酶）催化提供自身酰氨基取代PRPP的焦磷酸，形成磷酸核糖胺（PRA）。
Ø PRA极不稳定，②反应是嘌呤从头合成途径的关键步骤。
③~⑪在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO2、天冬氨酸的逐步参与下合成IMP。
Ø 酶在胞质内多以酶复合体形式存在。
Ø 嘌呤碱合成的元素来源
Ø N10-甲酰FH4提供甲酰基（-CHO）。
2）IMP再转变成AMP和GMP。
3）ATP和GTP的生成。
嘌呤核苷酸从头合成特点
1）嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的，而不是先单独合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合。
2）关键酶：PRPP合成酶、磷酸核糖酰胺转移酶
3）嘌呤核苷酸是在一磷酸水平合成的。先合成IMP，再转变成 AMP或GMP。
4）PRPP是核糖-5‘-磷酸的活性供体。
5）IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。
AMP 或GMP的合成又需1个ATP。
调节：反馈调节为主。还有别构调节、交叉调节。
调节的意义：既满足需要，又不致浪费——反馈调节
维持ATP与GTP浓度的平衡——交叉调节
反馈调节：
PRPP合成酶和磷酸核糖酰胺转移酶均可被产物IMP、AMP、GMP抑制。PRPP增加可促进磷酸核糖酰胺转移酶活性。
PRPP酰胺转移酶是别构酶，单体有活性，二聚体无活性。
但对PRPP合成酶的调节更重要。
交叉调节：
IMP转化为AMP时需要GTP，转化为GMP时需要ATP。GTP可以促进AMP的生成，ATP也可以促进GMP的生成。
过量的AMP控制AMP的生成，而不影响GMP的合成。过量的GMP控制 GMP的生成，而不影响AMP的合成。
补救合成（2种）
补救合成途径（重新利用途径）是指利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。
合成部位：脑、骨髓
1）细胞利用现成嘌呤核苷或嘌呤碱重新合成嘌呤核苷酸。主要、简单、耗能少。
两种酶参与，腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HG-PRT）。
PRPP提供磷酸核糖，他们分别催化AMP、IMP、GMP的补救合成。
酶活性有反馈调节。
2）腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP。
生物体内只有腺苷激酶，无其他嘌呤核苷激酶。
补救合成的生理意义：
节省从头合成时的能量和氨基酸的消耗。
脑、骨髓等只能进行补救合成。
体内嘌呤核苷酸可以相互转变
脱氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平进行。
除dTMP是从dUMP转变外，其他脱氧核苷酸都是在而二磷酸核苷水平进行，核苷酸还原酶催化。NADPH+H+供氢。
核苷酸还原酶需要硫氧还蛋白作为电子载体，后者巯基经酶氧化为二硫键，再经硫氧还蛋白还原酶重新生成还原型的硫氧还蛋白。
Ø 核苷酸还原酶是别构酶，只有两个亚基结合并由Mg2+存在时才有活性。
在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核苷酸还原酶体系活性较强。
嘧啶脱氧核苷酸也是通过相应的二磷酸嘧啶核苷直接还原生成。
上述dNDP再经激酶生成三磷酸脱氧核苷。
嘌呤核苷酸的抗代谢物——治疗肿瘤
1）嘌呤类似物
6-MP（6-巯基嘌呤）结构类似次黄嘌呤。6-MP经磷酸核糖化生成6-MP核苷酸，后者抑制IMP转变为AMP、GMP。
6-MP也能直接竞争性抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的活性，阻止补救途径。
6-MP还能反馈抑制PRPP酰胺转移酶，阻断从头合成。
2）氨基酸类似物
氮杂丝氨酸结构类似谷氨酰胺。
3）叶酸类似物
氨蝶呤、氨甲蝶呤能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸和四氢叶酸，故一碳单位供给不足。氨甲蝶呤用于治疗白血病。
上述药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，有较大的毒副作用。
嘌呤核苷酸的分解代谢
分解部位：肝、小肠、肾
核苷酸经核苷酸酶水解为核苷。核苷经核苷酸磷化酶磷酸解为游离碱基（参与补救合成或水解）、核糖-1-磷酸。在人体嘌呤碱基最终分解为尿酸，随尿排出体外。
嘌呤脱氧核苷分解途径同上。
临床用别嘌呤醇治疗痛风症。
别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似，可抑制黄嘌呤氧化酶，继而抑制尿酸合成。还能与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸：①减少PRPP含量②别嘌呤核苷酸与IMP结构相似，反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶。
二、嘧啶核苷酸
从头合成
较嘌呤核苷酸从头合成简单。
合成部位：肝的细胞质、线粒体
合成过程：
嘧啶核苷酸的从头合成先合成含嘧啶环的乳清酸，再与磷酸核糖相连。
1）先合成嘧啶环，再与PRPP相连，首先合成UMP
嘧啶环的合成始于氨基甲酰磷酸的生成。嘧啶合成所需的氨基甲酰磷酸是在细胞质中用谷氨酰胺为氮源，由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ催化。
含嘧啶环的乳清酸与PRPP结合生成乳清酸核苷酸（OMP），后者脱羧生成UMP。
CMP和TMP均由UMP转变而来。
Ø 嘧啶合成的元素来源
2）CTP的合成
是在三磷酸水平上进行的。
UMP——UTP，后者经CTP合成酶并消耗1分子ATP，从谷氨酰胺接受氨基生成CTP。
3）dTMP的合成
是在一磷酸水平上进行的。
dTMP由dUMP经甲基化生成，胸苷酸合酶催化。N5，N10-亚甲基FH4是甲基供体。
dUMP来自dCMP脱氨基（主要）或dUDP脱磷酸。
调节：
关键酶是氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，受UMP抑制。
Ø 嘌呤和嘧啶和合成有着协调控制关系，二者合成速率常平行。
PRPP合成酶是嘌呤和嘧啶核苷酸合成共需的酶。
PRPP是从头合成和补救合成途径的交叉点。嘌呤、嘧啶的从头和补救均有PRPP。
补救合成
嘧啶磷酸核糖转移酶（对胞嘧啶无作用）
尿苷激酶催化尿苷生成尿苷酸
脱氧胸苷经胸苷激酶（正常肝活性低，再生肝活性高）生成dTMP。
嘧啶核苷酸的抗代谢物
1）5-氟尿嘧啶（5-FU）结构与胸腺嘧啶相似，本身无生物学活性，在体内可转变为FdUMP和FUTP，
FdUMP可抑制胸苷酸合酶，阻断dTMP合成。
FUTP以FUMP形式掺入RNA，破坏结构和功能。
2）氨基酸类似物和叶酸类似物同嘌呤的。
3）阿糖胞苷（抑制CDP—dCDP）和环胞苷是改变核糖结构的核苷类似物。
分解代谢
嘧啶核苷酸分解最终可生成NH3、CO2、β-丙氨酸及β-氨基异丁酸（均易溶于水）。
反应部位：肝
核苷分解同嘌呤。
胞嘧啶变成尿嘧啶，后者最终产生NH3、CO2、β-丙氨酸。
胸腺嘧啶分解为β-氨基异丁酸。
2、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的转化关系
了解
1、核苷酸代谢概述
细胞内核苷酸主要是5‘-核苷酸（5’-ATP最多）。细胞内核苷酸远远多于脱氧核苷酸且浓度更稳定。同一种细胞的核苷酸总量变化不大。
一、核苷酸的生物学功能
①最主要的功能：作为合成核酸的原料。
②ATP的细胞的主要能量形式。GTP等也可供能。
③参与代谢和生理调节，如cAMP和cGMP。
④组成辅酶。
⑤活化中间代谢物。核苷酸可作多种活化中间代谢物的载体。
UDP-葡糖是合成糖原、糖蛋白的活性原料；CDP-甘油二酯是合成磷脂的活性原料；SAM是活性甲基的主要载体；ATP作为蛋白激酶反应中的磷酸基团供体。
二、核酸经核酸酶水解为核苷酸被继续水解后吸收
1）核酸酶：所有可以水解核酸的酶。
根据作用底物不同分为DNA酶和RNA酶，也可分为单链酶和双链酶。根据作用方式不同分为核酸内切酶和核酸外切酶。
核酸外切酶仅能水解位于核酸分子链末端的磷酸二酯，从5‘端切除核苷酸的称为5’——3‘核酸外切酶，从3’端切除核苷酸的称为3‘——5’核酸外切酶。
核酸内切酶只能在DNA或RNA内部切断磷酸二酯键。有些核酸内切酶的酶切位点具有核酸序列特异性（有回文结构），称限制性核酸内切酶。
Ø 细胞内的核酸酶一方面参与DNA的合成与修复及RNA合成后的剪接等重要的基因复制和基因表达过程；另一方面负责清除多余的、结构和功能异常的核酸，同时也可以清除侵入细胞的外源性核酸。
Ø 核酸酶可以分泌到细胞外，例如在人体消化液中的核酸酶可以降解食物中的核酸以利吸收。
Ø 限制性内切核酸酶已是分子生物学中的重要工具酶。
Ø 有些核酸酶属于多功能酶。
2）核酸的消化与吸收
食物中的核酸多以核蛋白的形式存在。
核苷可通过被动扩散方式吸收。但嘧啶核苷可被肠黏膜细胞合成的嘧啶核苷酶水解生成嘧啶碱基，可以通过扩散方式吸收。
因此核苷酸及其水解产物均可被细胞吸收，并且绝大部分在肠黏膜细胞中被进一步分解。
分解产生的戊糖被吸收而参加体内的戊糖代谢。嘌呤和嘧啶碱则主要被分解而排出体外。
