孟鲁司特是一种选择性白三烯受体拮抗剂，广泛用于治疗支气管哮喘和鼻过敏。为了阐明孟鲁司特与神经精神不良事件 (AE) 之间的关联，我们评估了 2004 年 1 月至 2018 年 12 月在食品和药物管理局不良事件报告系统 (FAERS) 中记录的病例报告。此外，我们通过对与孟鲁司特相互作用的人类基因的功能富集分析，阐明了孟鲁司特相关神经精神不良事件的潜在毒理学机制。在系统器官类精神疾病中，自杀意念和抑郁的报告比值比分别为 21.5（95% 置信区间（CI）：20.3-22.9）和 8.2（95% CI：7.8-8.7）。我们探索了 1,144 个与孟鲁司特直接或间接相互作用的人类基因。Cytoscape 的分子复合物检测 (MCODE) 插件检测到 14 个簇。功能分析表明，几个基因在“神经活性配体-受体相互作用”的生物学过程中显着富集。“情绪障碍”和“重度抑郁症”是与孟鲁司特相关的重要疾病术语。我们基于 FAERS 的回顾性分析表明孟鲁司特与神经精神 AE 之间存在显着关联。与神经精神症状相关的孟鲁司特相关基因的功能富集分析值得进一步研究潜在的药理机制。功能分析表明，几个基因在“神经活性配体-受体相互作用”的生物学过程中显着富集。“情绪障碍”和“重度抑郁症”是与孟鲁司特相关的重要疾病术语。我们基于 FAERS 的回顾性分析表明孟鲁司特与神经精神 AE 之间存在显着关联。与神经精神症状相关的孟鲁司特相关基因的功能富集分析值得进一步研究潜在的药理机制。功能分析表明，几个基因在“神经活性配体-受体相互作用”的生物学过程中显着富集。“情绪障碍”和“重度抑郁症”是与孟鲁司特相关的重要疾病术语。我们基于 FAERS 的回顾性分析表明孟鲁司特与神经精神 AE 之间存在显着关联。与神经精神症状相关的孟鲁司特相关基因的功能富集分析值得进一步研究潜在的药理机制。

介绍

孟鲁司特是一种选择性白三烯受体拮抗剂，用于治疗支气管哮喘和鼻过敏。尽管孟鲁司特通常耐受性良好，但多项临床试验和上市后研究报告了严重的神经精神不良事件 (AE) ( Philip et al., 2009a ; Philip et al., 2009b ; Kelsay, 2009 ; Calapai et al., 2014 ; Haarman 等人，2017 年）。孟鲁司特与自杀行为之间的潜在关联先前已根据 MEDLINE、EMBASE、国际药物文摘和美国食品和药物管理局 (FDA) 不良事件报告系统 (FAERS) 的文献检索结果得到证实 ( Schumock 等人。 , 2011）。这一信息导致 FDA 发布了多项警告，涉及服用孟鲁司特和其他白三烯拮抗剂后神经精神 AE 的风险增加，包括攻击性行为、焦虑、抑郁、异常梦境、兴奋、幻觉、失眠、易怒和潜在的自杀倾向（Marchand 等人）。等人，2013 年；Perona 等人，2016 年；默克公司，2020 年）。2020 年 3 月 4 日，美国 FDA 发布了关于孟鲁司特（Singulair）严重神经精神 AE 的黑框警告必要性的安全公告（食品和药物管理局 2020）。

FAERS 是一个自发报告系统 (SRS)，涉及由医疗保健专业人员、制药公司和患者自愿提交的真实世界环境中的 AE 报告。FAERS 数据库是公开的，可从 FDA 网站 ( http://www.fda.gov ) 下载，用于批准药物的上市后安全性评估。本研究的目的是使用成熟的药物警戒指数（如报告优势比 (ROR)）评估神经精神 AE 之间的关联。

目前尚不清楚导致神经精神改变的药理机制（Khalid 等人，2017 年）。大多数药物通过与由不同基因编码的几种蛋白质相互作用而起作用。对药物-基因相互作用的分析提高了我们对药物毒性的理解（Ludovini 等人，2016 年）。近年来，已提出使用 FAERS 数据和药物-基因相互作用分析数据进行综合分析，作为扩展我们对 AE 知识的一种方法（Wu 等人，2016 年；Lin 等人，2017 年；Tanaka 等人，2021 年））。为了更好地了解孟鲁司特相关神经精神 AE 的毒理学机制，我们从公共数据库中提取了与孟鲁司特相互作用的人类基因数据集，并构建了药物-基因相互作用网络。对这些基因进行了功能富集分析，以阐明孟鲁司特相关的神经精神 AE 的潜在毒理学机制。

方法

数据源

2004 年 4 月至 2018 年 12 月的数据提取自 FDA 网站上的 FAERS 数据库。FAERS 数据库的信息结构基于国际协调委员会 (ICH) 发布的国际安全报告指南，即 ICH E2B 指南（美国卫生与公众服务部，2014 年）。根据可从 FDA 网站 ( https://www .fda.gov )。

根据 FDA 的建议，我们从分析和提取报告中排除了来自不同报告来源的同一患者的重复报告。FAERS 中的药物根据 AE 的预期参与程度分为四类：主要可疑药物 (PS)、次要可疑药物 (SS)、伴随 (C) 和相互作用 (I)。此分析仅包括带有 PS 药物代码的报告。

不良事件的定义

AE 使用监管活动医学词典 (MedDRA, https://www.meddra.org ) 中的术语进行编码，该词典是 FAERS 数据库中使用的术语词典。本研究依赖于 MedDRA 第 21.0 版提供的定义。为了评估孟鲁司特相关的 AE，我们使用了“精神疾病”、“一般疾病和给药部位状况”、“神经系统疾病”、“呼吸、胸和纵隔疾病”和“胃肠道疾病”的系统器官类别 (SOC) ”（表 1）。表 1总结了与每个 SOC 相关的首选术语 (PT) 。

表 1。FAERS（2004 年 1 月-2018 年 11 月）中与孟鲁司特相关的报告数量和报告优势比。

信号检测

我们使用 ROR 来分析孟鲁司特和 AE 之间的关联。ROR 是报告 AE 相对于与感兴趣药物相关的所有其他 AE 的几率与 FAERS 数据库中所有其他药物的报告几率的比率（Poluzzi 等，2012）。ROR 是根据二乘二列联表计算的。ROR 表示为具有 95% 置信区间 (CI) 的点估计值。当 95% CI 的下限 >1 且报告数量≥2 时，信号被认为是阳性（Poluzzi 等人，2012 年）。

药物基因相互作用网络

药物-基因相互作用网络是在药物-基因和基因-基因相互作用的基础上构建的。从 DGIdb（药物-基因相互作用数据库，https ://www.dgidb.org）、DSigDB（药物特征数据库，http ://dsigdb.tanlab.org ）和 STITCH（https://缝合.embl.de）。从 iRefIndex 15.0 (“9606.mitab,” https://irefindex.vib.be ) ( Razick et al., 2008 ) 中检索到间接相关的基因。分子复合物检测 (MCODE) 是一种检测蛋白质-蛋白质相互作用网络中高度互连区域的方法（Bader 和 Hogue，2003 年））。使用 Cytoscape 3.7 版 ( http://cytoscape.org ) 的 MCODE 插件（1.5.1 版）研究了可能参与常见生物学功能的簇）。该插件用于在 Cytoscape 中选择基因 - 基因相互作用网络的中心模块，度数截断 = 2，节点分数截断 = 0.2，k-core = 2 和 Max。种子深度 = 100 作为标准。接下来，我们使用 R 包“clusterProfiler（1.4.0 版）”来执行基因和基因簇的功能分析和可视化。我们使用京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析来探索生物学意义。KEGG 富集分析是使用 clusterProfiler 进行的，其中有机体 = “hsa”、pvalueCutoff = 0.05、pAdjustMethod = “BH”和 qvalueCutoff = 0.1。KEGG 富集分析中的阈值是 pvalueCutoff = 0.05 和 qvalueCutoff = 0.1。KEGG 富集分析中的默认阈值是 pvalueCutoff = 0.05 和 qvalueCutoff = 0.2。林等人。林等人，2017 年）。我们找不到阈值的黄金标准。最后，基于 DisGeNET 的疾病富集分析是使用 R 包中名为 DOSE: 疾病本体语义和富集分析（版本 3.2）的函数richDGN 进行的。

结果

FAERS 数据库包含 2004 年 1 月至 2018 年 12 月的 11,527,470 份报告。根据 FDA 建议排除重复后，分析了 9,702,166 份报告。精神疾病 SOC 中自杀意念、自杀未遂和抑郁的 ROR 分别为 21.5（95% CI：20.3-22.9）、9.5（95% CI：8.5-10.5）和 8.2（95% CI：7.8-8.7） ）， 分别。

我们主要搜索了 DGIdb（药物-基因相互作用数据库，https ://www.dgidb.org ）、DSigDB（药物特征数据库，https ://dsigdb.tanlab.org ）和 STITCH（https://stitch.embl。 de ) 并检索到 26 个基因（ABCC1、AHR、ALOX5、ATAD5、ATG4B、CCL11、CYP2C8、CYSLTR1、CYSLTR2、IL13、IL4、IL5、KDM4A、LTA4H、LTB4R、LTB4R2、LTC4S、PLA2G1B、POLH、POLI、POLK、PPP1CA , S1PR1, S1PR3, S1PR4, SLCO2B) 直接与孟鲁司特相互作用。“9606”的所有基因。mitab”来自 iRefIndex 15.0 ( https://irefindex.vib.be) 被集成到具有 20,877 个节点和 429,350 条边的网络中。将与上述 26 个基因直接或间接相互作用的基因整合成一个具有 1,144 个节点和 35,384 条边的网络。MCODE 插件找到 14 个簇（表 2）。为了将网络转化为生物学见解，我们使用 KEGG 途径进一步进行了功能富集分析。按生物过程分层的前四个集群如图 1所示（补充图 1A-D）。

表 2。MCODE 分析的网络集群。

图 1。基于 Cytoscape 的 MCODE 插件的四大基因交互网络。

与孟鲁司特相互作用的基因在簇 1 中的“神经活性配体-受体相互作用”和“趋化因子信号通路”以及簇 2 中的“神经活性配体-受体相互作用”和“钙信号通路”中富集。图 2）。图 2。KEGG 功能富集分析的点图。

此外，从 DisGeNET 检索的数据用于表征与孟鲁司特相关的疾病。我们发现与孟鲁司特相关的以下疾病的基因显着富集（图 3）：“肺炎”（调整后的p值 = 2.85 × 10 –15）和“呼吸道合胞病毒感染”（调整后的p值 = 1.36 × 10 –17）在集群 1 中，“情绪障碍”（调整后的p值 = 1.21 × 10 –12）和“重度抑郁症”（调整后的p值 = 1.83 × 10 –7）在集群 2 中。图 3。DisGeNET 疾病富集分析的点图。

讨论

我们使用 FAERS 数据库中与药物相关的精神疾病 SOC 阐明了孟鲁司特的 AE 概况。与“精神障碍”的SOC相关的RORs的95%CI下限大于1，检测到信号显着。已发现神经精神 AE 是与哮喘合并症相关的最重要成本，并对患者的生活质量产生负面影响（Schumock 等人，2011 年；Chen 等人，2016 年；Khalid 等人，2017 年） )，尽管大多数症状在停止孟鲁司特治疗后得到改善。

为了更好地了解孟鲁司特相关神经精神 AE 的毒理学机制，我们从公共数据库中整理了药物-基因相互作用。共研究了 1,144 个与孟鲁司特相互作用的人类基因。其中一些在 DisGeNET 中高度富集的基因与“情绪障碍”和“重度抑郁症”有关（图 3）。HCRT（伪君子神经肽前体）、HTR2A（5-羟色胺受体 2A）和 KALRN（kalirin RhoGEF 激酶）基因在集群 2 中的“情绪障碍”和“重度抑郁症”模块中富集（表 2）。HCRT 编码hypocretin，一种下丘脑神经肽前体蛋白，通过蛋白水解加工产生两种成熟的神经肽，即食欲素A和食欲素B。下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴在由压力相关神经递质介导的网络中发挥重要作用，并已被提议影响抑郁症 ( Bao et al., 2012 ) 和自杀 ( Turecki et al., 2012 )。下丘脑产生的 Hypocretins ( Hunt et al., 2015 ) 与 HPA 轴有功能相互作用，调节睡眠、喂养、能量平衡、性行为和压力反应，这些在抑郁症中受到影响 ( Nollet 和 Leman, 2013）。HTR2A 编码 5-HT2A 受体，这些受体与重度抑郁症、精神分裂症和自杀有关 ( Niculescu et al., 2017 )。KALRN 是一种与中风 ( Krug et al., 2010 )、冠心病 ( Wang et al., 2007 ; Beręsewicz et al., 2008 ; Krug et al., 2010 )、精神分裂症 ( Krug et al., 2010) 相关的蛋白质编码基因。 Hill 等人，2006 年；Hayashi-Takagi 等人，2010 年；Bradshaw 和 Porteous，2012 年）和成人注意力缺陷/多动障碍（Lesch 等人，2008 年）。这些发现表明，孟鲁司特可能会增加“精神疾病”的风险。

孟鲁司特引起的常见 AE 是上呼吸道感染、过敏反应、恶心、呕吐、腹泻、肝酶水平升高、激动、焦虑、抑郁、睡眠障碍和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎 (EGPA)，也称为 Churg-Strauss 综合征（Calapai 等人，2014 年；默克公司，2020 年）。在我们的研究中，EGPA 的 ROR 信号的存在表明 EGPA 与孟鲁司特的使用有关。然而，EGPA 并非归因于孟鲁司特而是归因于与孟鲁司特联合使用的糖皮质激素剂量减少的假设最近已被接受（Bibby 等人，2010 年）。我们认为与 EGPA 相关的 ROR 值只是表面上的高。

许多支持白三烯修饰剂（包括孟鲁司特）与自杀之间关联的研究主要基于对 AE 数据库中的个体安全性报告的审查，这些报告受到报告偏倚和混杂因素的影响。相反，病例对照和队列研究以及临床试验不支持两者之间的关联。生态学研究表明，白三烯修饰剂与人群自杀率之间缺乏正相关（Khalid 等，2017）。虽然我们的研究基于 FAERS 数据库，但它也有一些值得一提的局限性。由于 FAERS 是一个 SRS，它有一些局限性，包括偏差（少报、多报、缺失数据和合并症）、缺乏关于患者的详细信息以及将健康个体排除在参考组之外。因此，ROR 不能用于评估真实风险和对 AE 进行排名。哮喘等呼吸系统疾病患者的自杀行为风险增加（Schumock 等人，2011 年；Khalid 等人，2017 年））。已经阐明了合并症如何使 FAERS 数据难以解释（与对照研究数据相比）。另一个限制是 FAERS 数据分析中的 SOC 和药物基因分析中的“情绪障碍”和“重度抑郁症”可能并不完全代表相同的临床结果。因此，必须考虑到这些限制来解释我们来自 FAERS 数据库的结果。需要使用大量患者和良好对照试验进行进一步的流行病学研究，以确认孟鲁司特的安全风险。根据黑框警告，在开具孟鲁司特处方时，临床医生应仔细监测自杀意念或抑郁风险可能较高的患者。

还应注意我们的功能富集分析的一些局限性。我们的结果没有提供任何关于孟鲁司特相关神经精神 AE 潜在机制的确凿证据。目前，所研究的药物-基因相互作用尚未在任何实验模型或体外和体内得到验证实验，因为我们目前对疾病相关蛋白及其相互作用的了解有限。因此，孟鲁司特与基因之间的关联应通过实验证实。此外，我们确定了与孟鲁司特相互作用的 26 种蛋白质的列表。然而，并非来自 DGIdb 等数据库的所有基因都是直接的药理学靶点。许多人可能间接受到药物的影响。我们的分析使用蛋白质-蛋白质相互作用网络将这 26 种受影响的蛋白质映射到更大的网络，并证明这些网络富含与情绪障碍有关的基因。我们利用基因 HCRT、KALRN 和 HTR2A 来证实与情绪障碍的联系。由于这些基因不是孟鲁司特的直接靶标，这种方法必须通过证明这种蛋白质-蛋白质相互作用网络中的给定“热点”将导致“情绪障碍”的药物与不会导致“情绪障碍”的药物区分开来进行验证。药物安全子网络的模块化组装（MADSS）算法可能适合解决这个问题（Lorberbaum 等人，2015 年）。

结论

我们的回顾性分析表明孟鲁司特与神经精神 AE 之间存在显着关联。由于与孟鲁司特相互作用而被认为与神经精神症状相关的基因被发现在精神疾病的功能类别中显着丰富，这需要未来的药理学研究。

数据可用性声明

为本研究生成的所有数据集都包含在文章/补充材料中。

作者贡献

RU、MT、YM 和 MN 为研究的整体概念和设计做出了贡献。RU、MT 和 MN 撰写了主要手稿。RU、YK 和 MN 创建了工作中使用的关系 FAERS 数据库系统。YN、NU、YN、SH、KM、NT进行了数据提取和统计分析。YM、MT 和 MN 在药物-基因相互作用分析中贡献了重要的知识内容。KI、HT、EH、NI 和 MI 对文章进行了批判性修改，以获取重要的知识内容。所有作者都审阅了手稿。

资金

这项研究得到了 JSPS KAKENHI 授权号、17K08452、20K10408 和 21K06646 的部分支持。

利益冲突

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

出版商注

本文中表达的所有声明仅代表作者的声明，并不一定代表其附属组织或出版商、编辑和审稿人的声明。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，均不受出版商的保证或认可。

补充材料

本文的补充材料可在以下网址在线找到：https ://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.764279/full#supplementary-material

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翻译：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.764279/full