MI-3454抑制剂

　　MI-3454 是一种具有口服活性，高效和选择性的 Menin-MLL1 相互作用抑制剂，IC50 为 0.51 nM。MI-3454 通过下调涉及白血病发生的关键基因，在 MLL1 重排或 NPM1 突变的白血病小鼠模型中抑制细胞增殖，诱导分化并完全缓解或消退白血病。

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　　体外研究

　　mi - 3454(0.001 -10μM;7天)能显著降低MLL-AF9或Hoxa9/Meis1转化的小鼠骨髓细胞。

　　mi - 3454(50海里;HOXA9和MEIS1在人白血病细胞系MV-4-11或MOLM13中的表达下调。

　　MI-3454显著降低了含有各种MLL融合蛋白(MLL- af9, MLL- af4, MLL- enl)的白血病细胞的活力，GI50值在7 ~ 27 nM之间。MI-3454通过包含整个menin结合基序的MLL14-43片段阻断了menin的相互作用。

　　MI-3454对细胞色素P450无明显抑制作用(10 μM时<50%抑制)。

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

　　体内研究

　　在混合谱系白血病1 (MLL1)重排或核磷蛋白1 (NPM1)突变的白血病小鼠模型中，MI-3454诱导白血病完全缓解或消退。

　　mi - 3454(订单。120毫克/公斤;每天1次或2次，连续7天)通过每天一次的治疗充分阻断白血病的进展。

　　mi - 3454(订单。100毫克/公斤;b.i.d。连续19天)可有效阻断治疗期间白血病的进展，并显著延长MOLM13异种移植模型小鼠的生存期。在MLL白血病患者源性异种移植(PDX)模型中，MI-3454诱导完全缓解或阻断白血病进展。

　　MI-3454 (100mg /kg PO或15mg /kg IV)的T1/2为3.2小时，PO的Cmax为4698 mg/mL。

　　MI-3454在小鼠和人肝微粒体中表现出良好的稳定性(t1/2分别为20.4分钟和37.1分钟)。

　　MI-3454在脑和脑脊液中含量较低，提示其通过血脑屏障的能力有限。

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。