《Cell》子刊：16小时禁食抗衰落伍，刺激一种神经元，2小时有效

间歇性禁食、模拟禁食……单通过禁食就可激活自噬抗衰，各种“禁食”大法在抗衰圈可谓是火得不得了。但最简单的禁食也至少要十几个小时不吃东西，这可不是一般人能坚持的。

不知道向往禁食抗衰的各位，有没有想过跳过禁食，一步到位。在享受美食的同时，激活自噬，达到延寿的效果。

不要急，德国马普研究所的Weiyi Chen团队在《Cell》子刊发布新研究，可能可以给大家带去一些灵感。

研究发现，大脑中的AgRP神经元是推动短期禁食增加肝脏自噬的关键，直接刺激AgRP可在不禁食的情况下增加自噬，而衰老会减弱这一肝脏自噬通路的效果。

“自噬”这个概念在各位读者这里一定不陌生。“自噬失活”被认为是12大衰老标识之一，派派不止一次强调过自噬的重要性，如果自噬受损，就会引发衰老问题。

为了增加自噬，科研人员想了无数办法，禁食就是其中之一，现在普遍认为禁食12-16小时就可以激活自噬。但是对于从禁食到自噬的具体机制的研究并不多。

这一次研究人员发现，这十几个小时的禁食其实是在等待一个神经元——AgRP。有了它，才有自噬。

大脑中的AgRP神经元可以感知和整合代谢信号，以调节食物摄入、能量消耗以及全身葡萄糖和蛋白酶稳态。AgRP就像是一个霸道的小管家，只要一激活，就会按头让我们吃饭。

在前期调查阶段，研究人员发现AgRP神经元好像与禁食诱导的自噬有关。为了确定这一推测，团队通过禁食建立了小鼠短期食物剥夺模型。

实验中小鼠被分为三组，自然进食的对照组、4小时禁食组和6小时禁食组，研究通过检测AgRP的丰度来判断其激活水平。

图注：AgRP丰度检测结果

结果显示，4小时禁食组的小鼠中，AgRP神经元激活比例增加至47%，而自然喂养小鼠中的比例为12%。当禁食时间延长至6小时，禁食小鼠中的比例增加至59 %，自然喂食小鼠中的比例为 8%。

这表明禁食有助于AgRP的激活，且禁食时间越长，AgRP激活数量越多。换句话说，禁食导致的饥饿疯狂摇晃着AgRP的小铃铛，让它分泌，而没有食物摄入让小鼠抓狂，肝脏没有办法无奈启动自噬安抚小鼠饥饿的心。

不过单靠这个无法证明AgRP对于自噬的必要性。为此，研究人员开始在短期禁食期间抑制AgRP神经元，以评估在有或没有AgRP神经元激活的情况下，禁食对肝细胞自噬的诱导作用。

图注：AgRP抑制与否对肝脏自噬的影响

实验结果显示，AgRP被抑制的小鼠，肝脏中自噬流以及与自噬、糖代谢和脂代谢相关的 mRNA转录物表达显著减少。也就是说，哪怕为了自噬饿几天，如果没有AgRP的助攻，也没有效果。

既然自噬的激活主要是依靠刺激AgRP神经元，那么如果直接刺激AgRP神经元，是否可以达到与禁食相同的结果呢？

为了验证这一点，实验人员将老鼠脑部特异性激活AgRP的光离子通道接上光纤，对小鼠的AgRP神经元进行光遗传刺激。

4小时的光刺激后，小鼠摄食量增加。AgRP神经元作为调节食物摄入的信号，摄食量增加就可以证明光遗传刺激成功激活了小鼠的AgRP神经元。

随后，研究人员又对光遗传AgRP神经元激活后 2小时和4小时的基因表达进行分析，结果显示，肝脏自噬是AgRP神经元经过刺激后基因主要表达的通路。

图注：AgRP受到光刺激后基因的表达结果

也就是说，光遗传刺激AgRP同样也可以激活肝脏自噬，不一定要依靠禁食。

更气人的是，比起禁食动辄十几个小时的煎熬，光遗传刺激AgRP激活禁食只需“一弹指”，又快又好。

研究人员在使用光遗传刺激AgRP神经元的2小时和4小时后，对自噬体丰度的指标进行了免疫追踪。

图注：光刺激AgRP后自噬的响应时间

结果显示，在接受光遗传刺激后，只需2小时肝脏自噬就可启动，且自噬体丰度指标LC3还会随着时间增加。这说明在光遗传刺激AgRP后，自噬的激活十分迅速，而且时间越久效果越好。

十几小时的禁食和2小时的光刺激，对比是有些强烈。未来说不定可以开发出发光芯片，植入大脑就可以自由调节AgRP，激活自噬，再也不需要禁食。

不过，现在还没有这样的技术能够一步到位，毕竟人不是小鼠，又不能光纤入脑。人活一世，想要长寿也要安全呀！

所以说还是得乖乖禁食，而且这个禁食也要趁早，越早开始效果越好。

依赖于短期禁食诱导的肝脏自噬，是否会受到衰老的影响尚不清楚。

为了弄清这一点，研究团队进行了小鼠试验。他们将10周龄和81周龄的C57BL/6J小鼠暴露于短期4小时禁食模式，以评估肝脏自噬。

图注：10周与81周小鼠肝脏自噬激活对比

团队观察到，与年轻小鼠相比，在老年小鼠中，空腹诱导的自噬体丰度指标LC3脂质化显著减少，肝脏自噬激活降低。由此可见，衰老会损伤禁食诱导的肝脏自噬。

此外，与10周龄小鼠相比，81周龄小鼠在空腹期间的循环皮质酮浓度显著降低。虽然在两组小鼠中，空腹诱导的体重减轻相当，但81周龄小鼠的空腹诱导的血糖浓度降低迟钝。

循环皮质酮浓度变化与血糖浓度降低都是在AgRP激活后机体会产生的表现。现在老年小鼠的在禁食后，这两个指标变化的趋势与在AgRP神经元抑制的空腹小鼠中观察到的情况相似。

综合上述数据，随着衰老的增加，短期禁食诱导的肝脏自噬效应会减低，而且衰老还影响到了AgRP的激活。换句话说，老年人靠禁食抗衰的效果不如年轻人。

衰老对这一条从禁食到AgRP到肝脏自噬的通路的影响几乎是毁灭性的。所以说，如果要选择短期禁食作为增加肝脏自噬，从而抗衰的方法，就要趁早。

不管是通过禁食还是光遗传刺激激活肝脏自噬，都离不开AgRP神经元。AgRP神经元作为激活肝脏自噬的关键，可以成为未来研究的方向。

现在的研究对于禁食和激活自噬之间的研究还不够，虽然12-16小时是大部分人赞同的自噬启动时间，但这不代表是最短的时间。

可能通过改良禁食的方法，就可以更快启动自噬激活程序，像光遗传刺激那样的2小时启动自噬也许也不是不可能。

—— TIMEPIE ——

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