诊疗一体化NIR-IIb量子点探针用于影像引导的精准免疫放疗及抗肿瘤远处转移

恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要原因，放射治疗是治疗恶性肿瘤的四种主要方式之一，约有70％的肿瘤患者在治疗过程中需要接受放射治疗。放疗对肿瘤的局部控制效果比较好，但对远处转移的控制效果亟待提高。此外，放疗对于抗肿瘤免疫的作用尚不完全清楚，不同的放疗策略及放射剂量对免疫系统的激活差异较大。临床上极少观察到放疗旁观效应（局部的放疗激活免疫系统，促使远处转移肿瘤消退的现象）。因此，如何最大程度的通过放疗激活抗肿瘤免疫，从而实现对远处转移肿瘤的控制是一个重要的科学问题。在放疗过程中，由于不能对肿瘤组织进行实时精准的成像，从而导致不能动态准确的勾画靶区。高剂量的辐射通常会对周围的正常组织特别是效应性T细胞产生放射损伤。此外，放疗的直接杀伤效应和抗肿瘤免疫效果通常受到乏氧介导的放疗抵抗和免疫抑制性肿瘤微环境的限制。

为了实现实时动态影像引导的精准放疗并增强抗肿瘤免疫，武汉大学孙志军教授、武汉理工大学张明曦副教授和武汉大学崔然副教授创新性地利用含有高Z系数元素的近红外IIb（NIR-IIb）区量子点的诊疗一体化纳米探针，用于实时动态成像引导的精准放疗及放射增敏，并通过过氧化氢酶修饰来缓解肿瘤微环境的乏氧，提高放疗敏感性，促进抗肿瘤免疫应答。此治疗策略通过与免疫检查点阻断剂（anti-PD-1）相结合，可以显著增强放疗的“旁观效应”，有效抑制肿瘤转移，延长生存期。该工作为实时影像引导的精准免疫放疗，提高放疗精准度和动态适形，提高抗肿瘤免疫疗效及增强旁观效应提供了新的策略及研究基础。

针对活体大面积放疗所造成的放射损伤问题，该方法采用了NIR-IIb荧光成像对放疗进行精准引导。在808纳米激光的照射下，具有靶向性的NIR-IIb量子点探针能够深入肿瘤内部，在微米级的空间分辨率下，实时动态地对肿瘤边缘的精准成像，达到对放疗野的精准引导，指导放疗靶区的准确勾画。同时，由于该量子点探针含有高Z系数元素，因而表现出良好的放射增敏性能，具有“放疗海绵”的作用，不仅促进了放疗对癌细胞的直接杀伤作用，还通过诱导肿瘤细胞发生更多的免疫原性细胞死亡（ICD）引发强烈的抗肿瘤免疫应答。

针对由于肿瘤微环境乏氧所造成癌细胞对放疗的低敏性，以及肿瘤微环境中大量免疫抑制性细胞浸润造成的降低抗肿瘤免疫的问题，该纳米探针通过表面修饰的过氧化氢酶（Cat），能够快速高效分解肿瘤组织中过量的H2O2，减轻瘤内缺氧，增强肿瘤细胞对放射线的敏感性，减少免疫抑制性细胞的浸润，并调控免疫抑制性肿瘤微环境。NIR-IIb量子点探针能强效的诱导ICD，招募树突状细胞（DC）并诱导其成熟，进而激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并且引起免疫记忆效应。该疗法在结合免疫检查点阻断剂（anti-PD-1）后，能够有效发挥放疗引起的“旁观效应”，抑制远处转移肿瘤，延长荷瘤小鼠的生存期。

该研究成果近日以论文形式发表在综合性权威期刊Nature Communications上，题目为“Theranostic near-infrared-IIb emitting nanoprobes for promoting immunogenic radiotherapy and abscopal effects against cancer metastasis”。武汉大学口腔医学院2019级博士研究生李豪与武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室2018级硕士王萌（现为武汉大学博士研究生）为该论文共同第一作者，武汉大学孙志军教授、武汉理工大学张明曦副教授和武汉大学崔然副教授为该论文共同通讯作者。

上述研究工作得到了国家重点研发计划(2020YFA0908800、2017YFSF090107), 国家自然科学基金(82072996、81874131、21974104、22174105)的支持。

全文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-27485-0

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