左手诱发炎症右手修复损伤，衰老细胞“双刃剑”利大于弊？
众所周知，细胞衰老是最典型的衰老标识之一。在应激条件下，衰老细胞的DNA会停止复制，分泌出衰老相关分泌表型，从而诱导炎症，引发局部或全身的组织损伤。
在最新一期大咖面对面直播课中，加州大学Nabora Soledad Reyes de Barboza博士深入浅出地剖析了她发表于10月《Science》期刊上关于衰老细胞益处的颠覆性发现：衰老细胞不像很多人想象得那样贻害无穷，反而是损伤修复和组织再生的“大功臣”。
此外，Nabora博士还与我们探讨了细胞衰老与人类衰老的复杂关系、衰老细胞靶向识别、用Senolytics等手段清除衰老细胞的风险，以及衰老细胞与癌细胞的相似之处和治疗方法等。
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Q
什么是衰老细胞？
A
衰老细胞可以是任何类型的细胞。比如肺、肝、胃等器官中的细胞，在生物体的整个生命周期中都可以改变自己当前的状态，成为衰老细胞。细胞衰老时，它会停止增殖或自我复制。原因有很多，一般认为，如果DNA受到损伤，损伤积累得太多，衰老细胞就将停止增殖或分裂，因为它不想对微环境中组织中的其他细胞造成不良损伤。
Q
根据您的最新发现，衰老细胞有哪些益处？
A
多年来人们一直认为，衰老细胞是一种“僵尸细胞”：不会增殖也不会死亡，它们只是停留在组织中，保持代谢活跃状态，从微环境中吸收营养物、输送废弃物。
但是我们最近了解到，衰老细胞并非一无是处：它们其实非常活跃、“健谈”，一直在和微环境中的其他细胞“友好交流”。比如，在皮肤伤口的愈合过程中，衰老细胞就能发挥积极作用，提供支持皮肤成纤维细胞生长的因子（一种帮助细胞生长并使肺部气道再生的蛋白质）。此外，我们在动物的肺中也发现衰老细胞可以释放出这种生长因子。
总地来说，我们年轻健康时，衰老细胞主要发挥积极作用；但当我们变老时，它就主要发挥消极作用。
Q
衰老细胞是如何发挥这种益处的？
A
通过上调抗凋亡蛋白来发挥作用。有些细胞可以编程细胞死亡，也可以逃避或者避免细胞死亡，实际上都与抗凋亡蛋白水平密不可分。一些体外诱导的衰老细胞，也是通过表达这种蛋白质来避免细胞死亡。
但我们还需要做更多研究，来探究细胞为什么会在组织中堆积、如何避免被免疫系统清除，以及如果不增殖，它们是怎么一直留在组织里的。
Q
您如何看待目前的主流抗衰老疗法Senolytics（靶向清除衰老细胞）？
A
我们的研究使用了一种Senolytics药物组合：达沙替尼与槲皮素，之后发现年轻动物的上皮细胞停止再生了。所以我们认为，如果移除衰老细胞，会对再生程序造成影响。所以我会对使用Senolytics药物保持很谨慎的态度，特别是在年轻人身上使用。
Q
您认为Senolytics疗法为什么会出现这种情况？
A
虽然很多高质量论文展示了Senolytics可以帮助延缓衰老或延长寿命，但最大的问题是：目前Senolytics做不到精准靶向组织中的衰老细胞，也会去除大多数免疫细胞，因为许多免疫细胞也表达和衰老细胞共同的信号：P16。所以当你想清除衰老组织中的衰老细胞时，不可避免地清除了免疫细胞，炎症也就随之消失了，这就是为什么衰老的动物最终变得更健康的原因。
Q
免疫系统对机体有怎样的影响？
A
我认为免疫系统对人体非常不利，特别是在老年时期，因为免疫系统会不断产生炎症。也就是说，当我们老了，体内不仅有衰老细胞导致的组织炎症，还有免疫系统源源不断制造的炎症，因此体内的炎症水平就会越来越高。所以我认为，把免疫系统移除，老年动物会过得更健康。
Q
您刚刚提到了P16这种物质，论文中也有重点阐述。能否为我们具体说说P16是什么？
A
P16是细胞衰老的标志之一。它本质上是一种肿瘤抑制蛋白，也是一种细胞周期抑制蛋白。这种蛋白会阻止细胞进入“循环池”，让它们无法增殖。
此外，衰老细胞识别领域也有很多其他标记物，如果哪个细胞中出现了某种标记物，我们就认为它可能是个衰老细胞。但事实上，这些标记物也可能存在于其他非衰老细胞中。寻找一种可以精确定义衰老细胞的标记物，也是我未来的研究目标。
Q
靶向衰老细胞为什么如此困难？
A
首先，衰老细胞具有很强的可塑性，它们在不同环境中的存在形式有所差别——某种药物可能只对皮肤中的衰老细胞起作用，对于肝脏衰老细胞就无能为力。
此外，衰老细胞还非常聪明，会通过自我调整来“逃避追踪”：使用特定的蛋白来灭活免疫细胞，从而逃脱免疫系统监控。总之，我们很难使用相同的靶点或标记来找到所有的衰老细胞。
Q
衰老细胞能诱导免疫系统杀死癌细胞，但一些抗癌药物却能杀死衰老细胞（比如Navitoclax或者达沙替尼既是抗癌药物又是衰老细胞清除药物），听起来似乎有些矛盾。您认为为什么会出现这种情况？
A
这些药物靶向之前我们提到的“凋亡途径”，通过把“保护细胞不死”的蛋白质去除，来诱导细胞死亡。这种蛋白质名为Bcl-2，像盔甲一样保护着细胞。纳维托克等药物能直接破坏这个盔甲，细胞最终便会死亡。
在肿瘤内，一些细胞会避免自我复制并开始衰老，把自己从“细胞分裂的组织”中移除；
而衰老细胞可以将营养物质吸收到肿瘤中来支持肿瘤生长。所以细胞的衰老是一把双刃剑，我们称之为衰老细胞的基因多效性，在某种情况下它可以促进肿瘤的形成，另一方面它又可以通过细胞立刻进入衰老状态，不再分裂，从而避免癌症。
以下问题来自
时光派会员读者和直播间幸运观众
Q
细胞长期缺乏能量会加速衰老吗？
A
会。细胞长期缺乏能量可能是一种线粒体缺陷，是很多疾病产生的罪魁祸首，比如恶性肿瘤。衰老细胞中的线粒体会发生功能失调，导致更多衰老的不良后果。
Q
很多癌症患者尝试过“通过增强免疫系统来帮助清除衰老细胞”这种方法，却发展出了其他疾病，如1型糖尿病或自身免疫疾病，您对此如何看待？
A
我们需要更谨慎。如果过分增强免疫系统，衰老细胞就会通过某种机制对免疫系统进行部分抑制，以逃脱被清除的命运。我们从新冠患者病情中了解到，免疫系统过分活跃会对细胞造成伤害，寻找抗原的过程中会产生一些错误。比如，它们会把自身识别为抗原，继而以自身为目标发动攻击，导致人患上自身免疫疾病。所以，不管是想要用Senolytics还是免疫增强手段来抗衰老，我们都需要更保守、更审慎地考虑和选择。
Q
您认为，目前衰老细胞研究领域中是否存在什么问题？
A
我认为我们的研究有些脱节，因为现在对衰老细胞进行的很多研究都是在体外培养物中进行的，很多都是通过化疗药物诱导衰老的。比如破坏细胞的DNA就可以让细胞走向衰老，但这对我们研究体内细胞衰老没有借鉴意义。
比如一些公司对Senolytics进行的实验和分析，他们在改善一些衰老症状上失败了。因为他们只是局部给药，只对从膝盖上提取的衰老细胞来治疗骨质疏松症，结果发现没用；但实际上，我们需要对Senolytics的药效做系统性、全局性分析。
时光派点评
Nabora博士在直播中特别指出，任何科学研究都不是单打独斗，需要国际社会群策群力。尤其是新冠疫情席卷全球的背景下，在流行病、罕见病、小众研究领域，国际合作的重要性更彰显无疑。
打破科学的传播壁垒，既是Nabora博士参与本次课程录制的初衷，也是时光派的使命。愿在推动全球健康衰老事业发展之路上，始终有你相伴而行。
—— TIMEPIE ——
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