蒽环类药物诱导的心房结构和电重构是早期心脏毒性的特征，并导致心房传导不稳定和功能

背景

      随着肿瘤治疗手段的不断进步，肿瘤幸存者日益增多，肿瘤合并心血管疾病，特别是抗癌治疗引起的心血管并发症严重影响肿瘤患者的预后，成为肿瘤医生和心血管医生面临的新挑战。蒽环类药物是目前多种肿瘤联合化疗的基础用药，但其引发的心肌毒性却无法有效预防。蒽环类药物引起的心肌损伤已成为肿瘤患者死亡风险增加的重要原因。故早期检测和提前预防蒽环类药物的心肌毒性显得尤为重要。目前临床上关注的蒽环类药物引发的不良心血管事件主要是心力衰竭，且其累积剂量与心衰的发生率正相关。相对而言，蒽环类药物引起房颤的临床研究较为有限，其原因可能是在使用蒽环类药物的过程中房颤不易监测，但在蒽环类药物化疗过程中发生房颤的患者，其心衰发生率和全因死亡率的风险均升高。

目的

      蒽环类药物会导致肿瘤患者的房颤易感性增加，但其机制尚不清楚。由于房颤的不易监测性，蒽环类药物导致房颤的早期诊断和早期治疗较为困难。本研究从临床和基础两个角度较为系统地阐述了以阿霉素为代表的蒽环类药物会增加房颤易感性。在临床研究中，探究是否可以通过心脏超声早期预测蒽环类药物导致的心房结构重塑。在基础研究中，明确阿霉素导致房颤易感性增加是否为心肌毒性的早期事件，探索阿霉素导致心房结构重塑和电重塑的分子机制，阐明辅助用药右丙亚胺是否可以缓解阿霉素导致的心房易感性增加。

方法

1. 招募接受蒽环类药物治疗的术后证实为三阴性乳腺癌患者分别于化疗前，化疗后3个月和6个月进行超声心动图检查和血浆标志物检查。

2.  C57BL/6J野生型小鼠注射阿霉素盐酸盐或生理盐水（5 mg/kg/周，4周），并测定以下参数：左心房直径，左心房电传导，房颤诱导性。同时，还测定小鼠心房组织的氧化应激水平，心房肌细胞大小，空泡形成，炎症和纤维化程度。

3. 右丙亚胺对阿霉素导致的上述变化的治疗作用。

4. 抗氧化剂干预对阿霉素致房颤易感性增加的改善作用。

结果

1. 与化疗前相比，化疗后3个月的癌症患者心室参数和功能未发生变化，左心房储能功能和导管功能的应变和应变率降低。

Table 1

Table 2

2. 阿霉素导致的小鼠心房扩张和房颤易感增加早于在心室功能障碍下降。

3. 右丙亚胺减轻了阿霉素诱导的心房扩张和房颤易感性增加。

4. 阿霉素导致小鼠心房结构重塑（心肌细胞死亡，萎缩和空泡化），右丙亚胺可以缓解小鼠心房结构重塑。

5. 右丙亚胺通过改善缝隙连接蛋白43表达和再分布缓解阿霉素导致的小鼠心房电重塑。

6. 右丙亚胺降低阿霉素引起的氧化应激。

7. 抗氧化剂通过增加氧化自由基的消除来减轻阿霉素诱导的心房扩张和房颤易感性增加。

8. 抗氧化剂在细胞水平上逆转了阿霉素诱导的细胞死亡和缝隙连接蛋白43的失调。

结论

1.阿霉素导致心房扩张以及房颤易感性增加早于心衰发生。

2.阿霉素主要通过增加心房肌氧化应激，从而引起心房肌萎缩、空泡化、细胞死亡，进而导致结构重塑。

3.阿霉素引起心房肌缝隙连接蛋白43表达降低和分布紊乱，进而导致电重塑。

4.右丙亚胺通过降低氧化应激的产生，进而改善阿霉素引起的房颤易感性增加。

5.抗氧化剂通过增加氧化自由基的消除来减轻阿霉素诱导的心房扩张和房颤易感性增加。