运动不抗衰？原来是缺了这种细胞！多吃苋菜可补，NMN不行

有衰老生物学学者曾言：“如果你把运动效果装入瓶中，作为药片出售，这将是市场上最好的抗衰老干预措施之一。”简简单单的运动，正在一众小分子药物、高科技干预手段、复杂行为干预……中脱颖而出，成为“最受欢迎的抗衰干预方法”之一。

众所周知，慢性YAN症是造成衰老和衰老相关表型的重要因素，但是最近哈佛医学院学者在Science高分子刊上发表的一项研究却指出，运动竟会促进YAN症而不能抗衰[1]？

是运动欺骗了大家，还是衰老生物学错怪了运动？且看这项研究慢慢道来。

要研究运动的效果，就不能因为运动形式不同而对抗衰结果造成影响。研究者们让一部分小鼠在跑步机上按中等速度做急性耐力运动，在另一部分小鼠笼子里安装滚轮，让它们长期锻炼。

图注：这种可以自由选择的，是温和长期锻炼，放到跑步机上被迫跑的，是急性剧烈运动

虽然两种运动方式带来的基因表达变化大相径庭，但研究者们注意到了一个完全同步的现象：免疫细胞的显著增加和积累。

急性剧烈运动24小时后，小鼠肌肉里的免疫细胞迅速飙升，并在未来一周里持续增加，其中促YAN性巨噬细胞尤为明显；在持续性温和锻炼中，小鼠肌肉中的免疫细胞也不断增加，持续2周后才减退。

图注：不同形式运动后，肌肉中的免疫细胞都大幅增加

除了免疫细胞，一些YAN性因子也发生改变。急性运动后能吸引免疫细胞聚集的趋化因子ccl2、ccl7明显增加，而温和锻炼中对YAN性因子IFN-γ和IFN-α的反应也上升。

慢性YAN症是造成衰老的十二大“万恶之源”之一，那这些YAN性细胞和YAN性因子，岂不是会造成肌肉损伤、诱导肌肉衰老？不行不行，细思极恐，研究者们决定退出免疫小世界再来看运动效果。

小鼠温和运动2周后，它们表达增加的基因与伤口愈合反应、细胞外基质重塑、血管生成、氧化呼吸作用等息息相关，都是好作用。尤其是氧化呼吸作用，代表着线粒体功能的增强，是运动带来表观益处的主要原因之一。

图注：运动后的各项身体机能及其相关的基因的增强

怎么回事？运动咋还“当面抗衰，背后促YAN”呢？

看来想要解开运动谜团，还得从头梳理，研究者们再一次检查了运动后的免疫细胞数据，这次，一种躲藏在超亮眼促YAN性巨噬细胞背后的免疫细胞，进入了他们的视线——Treg细胞。

作为免疫细胞的一员，Treg随着其他各种免疫细胞一起在运动后的肌肉组织中增加，但是它天生和其他免疫细胞不对付，别的免疫细胞冲在灭杀入侵细菌、病变/衰老细胞的第一线，而Treg，冲在了灭杀其他杀疯了的免疫细胞的第一线[2]，因此也被称为抑制性T细胞。

研究者尝试清除小鼠体内的所有Treg细胞，这时运动的促YAN真面目才展现出来：大量免疫细胞围攻一根肌纤维，肌肉切片染色显示出明显的YAN症病变，存在大面积急性损伤。

进一步去分析这些失去了Treg细胞的小鼠肌肉细胞成分和基因表达就会发现，运动后，促YAN性较强的NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞数量猛增，产生的YAN性因子IFN-γ更多，YAN症相关基因表达也增加。

图注：清除了Treg的小鼠，运动后肌肉YAN症和损伤都增加了不少

YAN症作用下，之前正常运动带来的那些增强效果受到阻碍，连简单的肌肉力量增强都做不到。研究者们首先对最显著的线粒体功能——氧化呼吸作用展开深入调查，发现拥有Treg细胞的正常鼠可以通过运动提升线粒体代谢水平，但在Treg缺席后，代谢就开始产生缺陷：

运动中产生的代谢物棕榈酸明显减少，其他脂肪酸种类，如亚油酸、油酸、十七烷酸和壬二酸也遵循相同的模式；代表脂肪酸进入线粒体进行氧化的代谢物左旋肉碱也显著减少；葡萄糖代谢过程的中间产物磷酸烯醇丙酮酸等也减少。脂肪或糖类的代谢都无法正常进行。

经过显微照片观察，研究者发现了“根本问题”：线粒体坏了！嵴丰富度丧失、基质内容物稀释、直径增加，整个线粒体都肿起来了，岌岌可危。

图注：DTR-代表正常含Treg细胞小鼠，DTR+代表清除了Treg细胞小鼠，箭头所指即为肿胀、损坏的线粒体

只是少了个Treg细胞，运动过程产生的YAN性反应就能搞坏肌肉细胞里的线粒体，且不说靠慢性YAN症温水煮青蛙，其造成的线粒体功能障碍，也是十二大衰老标识之一哇。

至于其他运动抗衰功效为什么也消失了呢？研究者们认为，在缺少Treg监管的小鼠肌肉中，YAN性因子IFN-γ的大量产生并非不占用公共资源，为了应答这些YAN性因子完成YAN性反应，肌肉不得不牺牲其他正常生理功能，其中就包括胆固醇稳态和血管生成。

图注：红色代表增强，紫色代表减弱，YAN性反应挤占了运动抗衰的资源

破案了！

运动的确会促YAN，但运动也能抗衰。增加泛醇细胞色素c还原酶、限速细胞色素c氧化酶等，产生以增强线粒体功能为代表的一众有益抗衰效果，关键还得在这个Treg细胞！只有让Treg细胞干掉那些疯狂的YAN性免疫细胞，才能保护运动抗衰效果稳稳展开。

所以，抗衰的到底是运动？还是Treg细胞？既然发现了在运动抗衰里的Treg细胞小秘密，研究者们就顺道也去检索了Treg细胞与衰老相关的研究历史。

他们首先发现，除了在运动抗衰里“力挽狂澜”，Treg细胞还能保护非肥胖糖尿病小鼠的肌肉和胰岛，抑制破骨细胞的分化，减缓骨关节YAN的进展等[3]，在健康的组织中，Treg还有修复组织、促进组织再生的功能[2]，说它抗衰也不假。

图注：Treg细胞抗YAN流程（红色部分组织为YAN症部位，蓝紫色为Treg，金黄色为效应T细胞）

但是也有研究指出，就像其他免疫细胞和整个免疫系统一样，Treg细胞也会受到衰老的影响，而衰老后慢慢失衡的Treg细胞会逐渐成为衰老的催化剂：

带有抗原记忆的特异性Treg逐渐积累，只能抑制年轻时能杀病原体杀疯了的那些免疫细胞，这些细胞后劲不足，放纵肿瘤进展、慢性感染和组织退化；而针对新冒出来的促YAN免疫细胞的Treg分化不出来，又放任促YAN免疫细胞在老年个体中兴风作浪[2]。

图注：随着年龄的增长，Treg细胞稳态逐渐丧失，造成免疫衰老和慢性YAN症的双重打击

也就是说，并非是Treg细胞本身能抗衰或促衰，单纯补充或消灭Treg细胞也不会对抗衰或折寿造成影响，它与其他免疫细胞之间保持平衡才是关键！太少，则YAN症肆虐，太多，则百病丛生，平衡，方能抗衰延寿。

既然为稳态而生，那自然也有不少方法能影响Treg的稳态，之前的论文中有不少抗衰干预物质或方法都能对Treg稳态造成一定影响，找准合适的“搭档”，抗衰或能事半功倍。

No.1

正方：促进Treg平衡，协同抗衰！

首先出场的是经典衰老通路AMPK-mTOR，除了抗衰，它也在Treg平衡中发挥重要的作用。

AMPK的缺失会降低响应白细胞介素(IL)-2刺激的STAT5磷酸化，从而通过减少CD25表达来破坏Treg稳定性[4]，而mTOR及其上游的IGF-1也被证明是影响T细胞分化和功能的关键因素[3,5]。

图注：论经典衰老途径IGF-1-mTOR与Treg细胞稳态是怎样搭上线的

作用于AMPK--mTOR途径的经典抗衰药如雷帕霉素、二甲双胍等，成功入选Treg稳态盟友！

其次，肠道菌群也在调节Treg稳态中凑上了热闹。

研究证明，脆弱拟杆菌[6]、克劳氏芽孢杆菌、双歧杆菌等能直接参与Treg细胞的稳态调节；而促进肠道菌群健康的一系列举措，如摄入优质菌群代谢物丁酸盐、采纳高纤维饮食等，也能促进Treg稳态的建立[3]；

最后，行为干预也能为Treg稳态提供些许帮助。

说出来有意思的是，这篇研究证明了运动抗衰仰仗于Treg细胞抗YAN保效，但之前的研究表示，长期的运动锻炼本身就能改善Treg：增加幼稚Treg比例，减少记忆Treg，让Treg发挥应有的作用[7]，再来帮助运动过程抗YAN，可以说是互相成就，良性循环；

而在饮食方面，避免高盐饮食和多吃苋菜也能促进Treg的分化，增加抗YAN因子分泌。

除了上述三大类，还有一些零零散散的，如维生素A，是肠道内Treg细胞稳态的核心介质；亚精胺，以一种自噬相关的方式在体外增强 Treg 细胞的分化…都是一边抗衰、一边帮扶构建Treg稳态的好帮手。

No.2

反方：打破Treg平衡，不可兼得！

有有利于Treg稳态的抗衰干预方法，自然也有不利的。

T细胞的分化和功能也受氧化还原状态的控制，缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和代谢重编程的水平等都会影响T细胞的氧化还原状态，进而控制细胞的表观遗传修饰、转录、翻译和翻译后稳定性[8]。

在高压氧或缺氧抗衰中，HIF-1α是其抗衰的关键，但在Treg细胞的分化中，HIF-1α却是抑制性因素[3]，看来高低氧抗衰是不能与Treg稳态友好共存了；

一直广受欢迎的的抗衰明星单品NMN也和Treg不对付，长期补充NMN可能会通过上调NAMPT重塑免疫环境，打破Treg稳态，加剧关节YAN等YAN症[9]。

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简简单单的运动抗衰里，原来还牵扯出了这么多的门道，而只占白细胞0.1%-0.7%[10]、几乎可以用微不足道来形容的Treg细胞，原来才是操控运动抗衰，乃至免疫衰老和慢性YAN症的关键。

所幸，科学家们早就发现了Treg里藏的那点小秘密，并提出了维持Treg平衡的各种方法。不过，再小的身体成分都有可能成为决定寿命的关键，这次是Treg细胞，下次又会是什么呢?

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