虚拟筛选

药物发现首先需要从大型化学库中识别活性化合物，这一步通常通过高通量筛选（HTS）来完成。然而，HTS可能成本高且覆盖化学空间有限。虚拟筛选（VS）是一种替代方法，它在计算机中筛选化合物，可以实现有效物质的富集，但是其准确率不够，可能会产生假阳性。虚拟筛选（VS）可分为两种类型：基于配体和基于结构的。基于配体的VS使用一组已知活性化合物来识别其他活性分子。由于它不需要关于生物系统的机理信息，因此适用于在目标生物分子的结构未知或存在多个可能的靶点的情况。基于结构的VS评估一个配体与目标结合口袋的三维结构互补性。这种机理研究对于药物设计过程非常有价值，但是获取3D信息很困难，而且并不是每个目标的结构都是可用的。此外，基于结构的VS所使用的软件（如Autodock Vina 或Glide 等对接应用程序）常常无法新的或特定的靶点进行定制。机器学习（ML）为虚拟筛选提供了新的可能性。

近年来随着ML模型容量的提高，分子表征的范围也变得更大了。例如，基因表达谱和细胞画像谱可用于虚拟筛选（VS），以预测能够恢复健康转录组特征或具有治疗潜力的分子。ML模型也可以从数据集中学习自己的表征，使数据表征可以根据感兴趣的任务进行定制。变异自动编码器（VAEs）可以产生高度复杂的表征，可以对其进行操作，以提高基于配体的VS的预测性能。

机器学习（ML）算法可以通过聚合不同来源的数据来改善药物发现中的虚拟筛选（VS），以促进在低数据体制下的学习。实现数据聚合的两个有前途的框架是转移学习和多任务学习。无标签的数据也可以通过自我监督的学习来利用。从新的数据类型学习，如转录组特征或细胞画像，可以给VS带来实质性的改进。只要进行足够的相关数据的训练，ML方法就可以在一系列的应用中，包括基于配体和结构的应用，都显示出优于传统的VS的性能。

计算机辅助合成路线

化学合成是药物设计中很重要的一部分。合成路线的成功取决于几个因素，包括产品的产量，找到最佳的试剂和条件，以及逆向合成断开的最佳策略。计算机辅助合成计划（CASP），利用人工智能，可以考虑这些因素，并根据成本和材料可用性等变化动态调整。有两种基于人工智能的CASP方法：基于规则和基于ML。我们将讨论了这些方法之间的差异。

基于规则的计算机辅助合成计划（CASP）程序的发展已有超过50年的历史了。早期的程序使用手工编码的转化规则，而目前的程序则从反应数据库中自动提取转化规则。虽然目前基于规则的CASP程序提供了更广泛的反应化学覆盖面，但它们牺牲了转化规则的细节，而且可能没有考虑到完整的反应机制。尽管有这样的局限性，基于规则的CASP程序已经经历了彻底的前瞻性验证，并已成功应用于药物发现。

机器学习（ML）与计算机辅助合成计划（CASP）的整合受到反应数据的可用性和质量的限制。ML算法需要大量的数据集，这些数据集通常来自商业策划的数据库和专利。这些数据库很昂贵，而且学术机构不容易得到。由于异质性和许可问题，从原始文献中进行文本挖掘十分困难。电子实验室笔记本（ELN）包含无偏见的反应数据，但由于商业上的敏感度，访问受到限制。克服这些数据获取困难的障碍将提高ML在CASP中的表现。

AI在辅助药物合成路线上有很多机会。一个机会是使用 "digital glassware "等新技术来提高反应数据的质量和数量，这可以加强预测反应产量和条件的模型。另一个机会是开发用于生物催化的CASP工具，以扩大药物化学家的工具箱。最后，需要有普遍接受的retro和正向合成预测的基准，以便对该领域的进展进行更客观的衡量。尽管机器学习在计算机辅助合成计划领域取得了重大进展，而且许多实施方案是开源的或免费的，但反应数据的获取和质量往往是有限的和有偏见的，这限制了CASP中新的人工智能方法的进展。CASP不太可能取代实验化学家，但使用AI的化学家可能会取代那些不使用AI的化学家。

从头分子生成

为了寻找能达到预期药效的分子结构，现在我们需要讨论一下药物设计中的生成模型。传统方法是一个由设计-制造-测试-分析循环等过程构成的的迭代过程，它既耗时又费钱。生成模型已经研究了三十年，并且一直在努力地搜索广阔的化学空间。然而，最近人工神经网络和深度学习的进展促进了深度生成模型的发展，它可以从大量的数据中学习，生成新的分子结构。

用于分子生成的两类生成模型：基于规则的模型和基于分布的模型。无论哪种模型类型，生成的分子都必须遵守化学原理，即独特的、新颖的、多样的，并且在合成上是可行的。然而，衡量这些特性十分困难，目前的衡量标准可能没有捕捉到有意义的特性或区分复杂和简单模型。找到一个更好的衡量标准将促进从头开始的分子生成领域的发展。参考资料：

Thomas M, Boardman A, Garcia-Ortegon M, et al. Applications of artificial intelligence in drug design: opportunities and challenges[J]. Artificial Intelligence in Drug Design, 2022: 1-59.

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