汇总双抗发展里程碑事件，浅析如何借助临床未满足需求弯道超车

——政策及医疗资源优先向创新产品倾斜——

为了加快药物开发和上市，加速满足临床急需医疗需求，包括NMPA、FDA、EMA等在内的各国药品监管机构均颁布了相关加快上市程序。其中，NMPA在2020版的《药品注册管理办法》中，设立了“突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批”四个加快上市程序，FDA则通过立法设立了“快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy）、优先审评（Priority Review）、加速审批（Accelerated Approval）”五个加快上市程序。

以鼓励企业聚焦研发满足临床急需医疗需求潜力或是有充分证据表明优于临床现有疗法的药品。近年来，成果显著，数据表明：NMPA的优先审评审批政策可将药物审评时间从406天缩减至77天；FDA的突破性疗法认定则可将药物的开发时间从8年缩短至4.8年。

但也鉴于近年来不断涌现的“创新产品”，对于医疗资源和行业资源都是巨大的浪费。如何有效规避创新成色不足的产品，占用快速审批通道，CDE也在近几年公布了一系列章程，尤其是研发扎推的肿瘤领域，如2022年6月20日，CDE发布“关于公开征求《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》意见的通, 对单臂研究的人群选择，癌种选择，以及评价的指标都做了明确的规定。对于过往经常采用ORR来评判研究结果进行了反思，现在是需要进一步结合其他的指标综合评价，也提到了更长时间的PFS指标。同时，对于可以申请突破性疗法享受快速审评通道的癌种，也强调了需要与CDE进行提前沟通。

作为肿瘤研发领域的从业者，在日趋严格的行业监管下，如何有效寻找临床尚未满足的需求进行差异化医学试验设计，遵循快速审批通道进行弯道超车，则是首要考量的聚焦点。在肿瘤精准治疗的发展预期之下，如何有效应对异质性强的实体肿瘤的耐药性和患者响应率低的缺陷，在安全性能保证的前提下，多靶点抗肿瘤药物的联合治疗必然是发展方向之一。

双特异性抗体的个体化精准免疫治疗

以近年来肿瘤免疫治疗领域进展最快的免疫检查点抑制剂为例，虽然取得了非常多的成绩，并且免疫联合其他肿瘤治疗手段，已经深刻改写多个癌种的治疗新标准，但依然有非常多的缺陷尚未克服，如：整体患者响应率不足30%，单靶点单抗药物耐药率较高，双免疫联合方案的毒性限制了疗效的提升等。

鉴于此，很多企业也开始加速双特异性抗体的研发布局，期冀在肿瘤免疫2.0时代能够克服单靶点单抗药物的临床未满足需求。

——国产第一款双抗获批上市——

2022年6月22日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准康方药业有限公司卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼）上市。该药品为我国自主研发的创新双特异性抗体，适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。

卡度尼利单抗注射液是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化，进而发挥抗肿瘤作用。

卡度尼利单抗结构示意图

卡度尼利的上市，具有很多代表性意义。首先，这是全球首款PD-1/CTLA-4双抗，从O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）和D+T（度伐利尤单抗+Treme）双免组合方案到PD-1/CTLA -4双抗，都已经验证了PD-(L)1靶点和CTLA-4靶点阻断带来的协同抗肿瘤效果。其次，这是国产第一款双抗在国内获得上市批准，也是享受优先审评审批程序，依托II期单臂试验上市的肿瘤创新药。

结合上述我们提到的CDE有关单臂临床试验快速审批上市的要求，康方生物的卡度尼利单抗的注册适应症选择的含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌，采用单臂研究设计，研究终点选择的是ORR。充分享受了政策红利获得加速审批上市。但之后的这种选择，就受到了限制，只有PFS，甚至OS获益，才能最终被批准。

——全球首款双抗的二次翻红之路——

曾经具有划时代意义的全球首款双抗产品—卡妥索单抗，靶向于CD3和EpCAM，最开始的适应症是恶性腹水，但生不逢时，彼时的免疫检查点抑制剂也才开始小荷才露，并不如当下的我花开后百花杀的睥睨天下。最终因商业推广不利，黯然于2017年退市。

而鉴于近年来免疫检查点抑制剂的大开大盍，免疫耐受与免疫增强抗肿瘤，原本就没太多的沟壑难填。作为全球首款双抗，两个靶点又能够有效起到T细胞和肿瘤细胞的桥接作用，无疑是肿瘤治疗的潜在产品。在国内，聚焦的适应症是伴有腹膜转移的晚期胃癌。

卡妥索单抗作用机制

卡妥索单抗从我的角度上来看，划时代意义不仅是全球首个双抗。另外，适应症选择以及腹腔灌注的方式选择，对于双抗的研发都有启迪意义。

——依托I期临床快速上市的肺癌双抗——

2021年5月21日，基于I期数据结果，FDA加速批准了埃万妥单抗(EGFR/c-MET双特异性抗体)上市，是首款获批上市用于治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的药物。

埃万妥单抗作用机制

埃万妥单抗是一种EGFR/c-MET双特异性抗体，可与每个受体的胞外结构域结合，绕过酪氨酸激酶抑制剂结合位点，避免耐药性的产生。聚焦的适应症也是临床尚未满足的需求，所以，才能依托于I期研究数据快速审批上市。

——双特异性抗体精准免疫治疗展望——

未来，双抗的研发，无疑也将愈加严格，更考验产品疗效和安全性及患者人群和适应症的选择。对于双抗的靶点选择，需要慎之又慎。选择已经单抗成药的靶点组合，在成药风险性相对较低。但癌种选择自然受限。且需要对比双免组合方案，无论是头对头还是历史对照，双抗如若想获得更多的市场，必然得证明相较于双免组合方案的优势有哪些。其次，选择潜力靶点，例如Claudin18.2、Her3、EpCAM，另一个搭档靶点如何选择，自身靶点成药性如何，也都是问题。但毫无疑问的是，解决PD-1时代尚未满足的临床需求，真正惠及临床患者，是时代对于肿瘤创新药的要求。