DNA的遗传保守性是生物维持物种相对稳定的重要因素，然而时刻受到来自体内或体外的各种因素影响，生物的DNA的改变也是不可避免的。这两者之间的平衡一方面保持了物种的稳定，另一方面又为生物提供了进化的基础，创造了自然界生物的多样性。

DNA损伤有多种类型，有碱基脱落、碱基结构破坏、形成嘧啶二聚体、DNA单双链断裂、DNA交联等。

 

碱基结构破坏

 

碱基的损伤与糖基的破坏产生原因主要有亚硝酸导致碱基脱氨、具有氧化活性的物质可导致DNA中碱基或嘧啶的氧化修饰。含有氨基的碱基也可发生脱氨基进而导致碱基的转变，比如C转变为U。

 

当DNA受热或者pH值发生改变时碱基与核糖之间的糖苷键可发生水解，导致碱基的丢失或脱落。

 碱基的错配

 在DNA复制的过程中，有可能会发生碱基的错配或片段的缺失及插入。虽然大多数错配在产生时就会被DNA聚合酶的校读功能及时纠正，但仍然有极少数的错配被保留下来，其错配率约10-10。片段的缺失或插入一般出现在短片段重复序列中，DNA正在复制过程中增加了拷贝数，例如亨廷顿病就属于此类情况。患者亨廷顿基因中CAG的拷贝数多于常人，正常人不超过38个拷贝，而患者该段基因可达39个拷贝以上。

 

碱基类似物或碱基修饰剂的加入也可导致碱基性质的改变，进而导致DNA系列中产生错误配对。

 DNA交联

 低波长紫外线的吸收可导致一条链中两个相邻的胸腺嘧啶碱基以共建连接成胸腺嘧啶二聚体，也称DNA的链内交联。短波长紫外线的吸收也可导致其他嘧啶形成类似的二聚体，比如CT二聚体或CC二聚体。二聚体的形成可进一步导致DNA产生弯曲扭结，影响DNA的转录或复制。

 DNA断裂

 DNA断裂产生的因素一般是电离辐射，不过也可能因戊糖结构的破坏、碱基的损伤和脱落所导致。单链的断裂一般可由互补链作为模板迅速得到修复，但双链的断裂得到修复的概率很小，需依赖重组修复，这种修复产生染色体畸变的可能性很大。

 

DNA损伤的诱发因素有很多，大致可分为体内因素和体外因素。体内因素主要有机体内代谢产生的活性代谢物、DNA复制时碱基的错配，体外因素通常指辐射、病毒感染、化学毒物等。不过，两者之间并不是完全没有联系，因为体外因素往往是先诱发了体内因素，进而导致了DNA的损伤。DNA损伤的结果取决于两个方面，损伤的程度和细胞对损伤DNA的修复能力。细胞修复DNA的途径也多种多样，比如直接修复、切除修复、重组修复和损伤跨越修复等，分别可对应以上介绍的几种损伤情况。不过一种损伤并不只可由一种修复途径修复，一种修复途径也并不只参与一种DNA损伤修复过程。

 光复活修复

 一般修复的对象为嘧啶二聚体，也称二聚体的直接修复。生物体内存在一种DNA光裂合酶，能够识别DNA链上的嘧啶二聚体，并在400nm可见光的激发下将嘧啶二聚体解聚为原本的单体核苷酸形式。

 切除修复

 碱基的切除修复一般依赖于DNA糖苷酶。DNA糖苷酶识别链中损伤的碱基，并将其水解去除，产生一个无碱基位点，在此位点的5’-端，无碱基位点核酸内切酶将其磷酸二酯键断开，然后由另一条互补链作为模板进行修复，最后由DNA连接酶在切口处将其重新连接，使DNA恢复正常结构。

 

还有另一种特殊情况来应对碱基的错配，但在修复过程中主要面对的问题是如何区别错配链（子链）与母链。在细菌DNA中甲基化修饰是一个重要标志，母链通常是高度甲基化的，而新合成的子链还尚未进行甲基化修饰，修复凭此来区别错配链与母链。

 

除此之外，还有应对DNA螺旋结构改变的切除修复方式，即核苷酸切除修复。与碱基切除修复不同的是，核苷酸切除修复时并不识别具体的损伤，而是识别损伤对DNA螺旋结构造成的扭曲，在扭曲部位的两侧切开DNA链并去除受损的单链核苷酸。最后以另一条链为模板修复合成新的DNA填补空缺，完成修复。

 重组修复

 当DNA损伤严重时需要启动重组修复，如DNA双链的断裂就是一种极为严重的损伤。重组修复由于没有互补链，所以很难直接得到修复所需的序列信息，需要更复杂的机制来完成DNA双链断裂的修复。重组修复有两种情况，分别是同源重组修复和非同源重组修复。

 

同源修复是利用参加基因重组的两段DNA双链内含有的一段相同的序列，这样可以确保重组后生成的新序列是正确的。大肠杆菌的同源重组修复中，起主要作用的是RecA蛋白，这种蛋白可识别并容纳DNA链。RecA可与损伤的DNA结合，并识别与受损DNA序列相同的姐妹链，并使之解旋分别与两条受损DNA并列排列，以结构正常的两条链为模板进行修复。最后在其他酶的作用下解开交叉互补，恢复原来的结构。

 

非同源重组修复是哺乳类动物细胞DNA双链断裂的一种修复方式，非同源重组修复所利用的DNA同源性不高，所以修复的DNA会与原本存在一定差异。但由于哺乳动物具有巨大的基因组，所以错误可能并不出现在必须基因上，却可以维持受损细胞的存活。

 

而且该过程也可以看做一种生理性的基因重组，比如以前提到过的免疫系统中的基因重组，即B淋巴细胞、T淋巴细胞的受体基因、免疫球蛋白基因的重构等。

 跨越损伤DNA合成

 对于DNA损伤的处理还有一种特殊情况，当DNA损伤过于严重或已经开始复制导致修复系统无法进行有效修复。此时，细胞就可诱导进行一个或多个应急途径，先跳过损伤部位进行复制，然后再设法修复。

 

DNA损伤修复的障碍往往会导致多种疾病，如着色性干皮病（XP）就是因为细胞无法进行核苷酸切除修复而导致表皮细胞极易发生突变。所以比常人更易患上皮肤癌、黑色素瘤等疾病。此外Cockyne综合征和人毛发低硫营养不良等遗传病的病因也是核苷酸切除修复系统的基因出现问题所导致。

 

DNA的损伤一般被认为是有害的，但对于损伤修复的结果一般认为其有双重效应。一方面是可以给DNA带来突变，为生物进化提供基础。二是可能导致DNA复制或转录出现障碍严重时可导致细胞死亡。

                              

                               作者：神州

                               审核：食野

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