Total Synthesis of Taxol-Introduction-Nicolaou's synthesis 1994

You have heard that it was said to the people long ago, you shall not murder, anyone who murders will be subject judgment. But I tell you that anyone who is angry with a brother or sister will be subject to judgment.

------Book of Matthew chapter 5. 21-22

Taxol是最著名的taxane萜烯类天然产物，在化学疗法治疗癌症领域发挥着重要作用且作为最成功的以天然产物为基础的药物其销量远超其他类似药物。最先从Pacific yew tree的树皮里分离出来，其结构在1971年由Wani等人阐明。到目前为止，已经有超过550个结构相异的taxane萜烯化合物被报道。从结构上来看，Taxol具有一个高度含氧的四环结构，其中包括双环【5.3.1】体系以及一个anti-Bredt双键(桥头双键),还有11个手性中心，其中的3个是四级中心。ABC环的立体结构类似于一个倒扣的杯子,A环由于C11-C12双键的存在其构象被限制在船型，B环是一个高度官能团化且具有高张力椅船构象的8元环，C环采取信封构象与四元醚环稠合。需要说明的是，8元环的构象是十分灵活的，具有多个可能的构象，优势构象则取决于在上面的取代基，以及它们的氧化程度。这就导致不同官能团在taxane骨架中的反应活性是取决于底物的，而不是由一般的反应性或是反应条件决定的。在预言和控制不同taxane底物的反应活性上，立体效应，立体电子效应以及构象效应必须考虑在内，这些都使得Taxol成为了一个极具挑战性的合成目标。在过去的几十年里，先后有60多个课题组参与到Taxol的化学合成当中，并成功完成了10个全合成工作，3个形式合成以及数不胜数的模拟合成实验。近期南方科技大学李闯创课题组在Chem Rev上发表了一篇对Taxol全合成的综述(Strategies and Lessons Learned from Total Synthesis of Taxol, https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00763)全面总结了目前已完成的Taxol全合成工作。

A brief history:

60年代至80年代，Taxol只能从Pacific yew树皮中提取得到。这种树生长极其缓慢需要花费上百年才能达到成熟。1989年，从27300 kg 的树皮当中才能提取出大约1.9 g taxol (0.007% yeild)，这需要大约6000课树。这显然无法满足大量生产的需求，后来发现天然产物10可以从另一种更易获得的植物当中提取得到，利用Holton-Ojima方法便可以将其转化为Taxol，这便是第一代taxol半合成。现在，通过特殊的植物细胞培养技术已经可以实现taxol的工业级生产。以上这两种方法已经完全解决了taxol的生产问题，对于taxol的化学全合成则更着重于探索新的化学反应，发展新颖的合成策略，和了解新的化学知识。

Nicolaou's Total Synthesis of Taxol (1994):

1994年,Nicolaou及其同事报道了taxol的汇聚式全合成。一般来说，汇聚是策略有以下优势：1. 合成路线更加高效和灵活 2. 所需的合成砌块可以同时进行合成，可以节省时间。

Nicoalou利用Shapiro反应在C1-C2位置完成AC环片段的连接，然后使用McMurry偶联反应在C9-C10之间成键完成B环的构筑。后面便是进一步的官能团修饰以完成该分子的合成。

他们的工作从合成A、C环片段开始：

A环片段的合成：

从易得的起始底物1开始，甲基化羰基再在酸性条件下脱水生成双烯体系，接着将酯基彻底还原并保护为OAc基团得到了2. 在2和3的DA反应当中，符合轨道最大程度组合的过渡态中存在甲基与亲双烯体取代基之间的排斥作用，到底是电子效应主导还是位阻效应主导是很难预言的。通过实验发现该反应由电子效应主导，区域选择性的得到了所需的异构体4. 4中的α-氯代腈在高温下水解为酮羰基，图中仅展示了一个可能的反应路径，其余可能的机理请参考：Intermediacy of α-chloro amides in the basic hydrolysis of α-chloro nitriles to ketones. Tetrahedron letters. 1983, 24, 5687. 最后将酮处理为腙衍生物-Shapiro反应的前体完成了环片段A的合成。

C环片段的合成：

C环片段的合成从7和8的DA反应开始，由于7的HOMO最大轨道分布在β碳上，与8类似物的直接DA反应只给出了错误得到区域选择性。使用硼酸衍生物将7和8的DA反应从分子间形式转变为分子内形式，利用模板效应来实现所需的区域选择性是由Narasaka等人最先发展的一个强行改变DA反应区域选择性的策略(Synthesis. 1991, 1171),这里Nicolaou小组采用了这个策略成功实现了所需的区域选择性。最先形成的桥环体系发生分子内重排得到化合物9，这个重排的推动力可能是桥环张力的释放。将9用过量TBSOTf处理分离得到了内酯水合物10，接着将10的酯基完全还原，并在酸性条件下同时脱除二级醇的TBS和重新形成内酯得到了11. 将11中暴露的两个醇羟基分别用不同的保护基保护之后得到的12用氢化铝锂处理不仅完全还原了内酯，同时还脱除了三级醇上的硅基保护基，可能是由于还原中间体铝氧盐发生分子内H转移将近端的硅基脱除(J. Org. Chem. 1994, 59, 7133)。形成的三醇用2,2-二甲氧基丙酮处理，先得到7元环产物，显然两个一级醇的活性远远高于三级醇，该产物再缓慢的转化为热力学更稳定的5元环产物13. 13用高价钌试剂氧化为醛14完成了环片段C的合成。

Shapiro偶联实现AC环的连接：

在完成AC环片段的构筑之后便将这两个片段通过Shapiro反应连接起来，反应进行的很顺利只给出了单一的非对映异构体15. 可能是由于锂离子通过与醛基以及旁边的醚氧形成螯合环从而限制了醛基的自由旋转，亲核试剂从位阻较小的一面进入得到了15。15通过羟基诱导的立体选择性环氧化反应得到了16，后者用LiAlH4处理发生区域选择性SN2反应得到了17.

McMurry偶联构筑关键8元环：

将裸露的两个羟基保护为环状碳酸衍生物可以进一步限制该分子的构象自由度，使得环化反应可以更顺利的进行，之后再将两个一级醇转化为醛便得到了McMurry环化反应的前体18. 作者对18的环化反应的条件进行了系统的筛选并最终采用图示的试剂计量进行反应以25%的产率得到了目标二醇19以及20、21、22. 

下图左侧分子为18的一个可能的基态低能构象，从中可以看出两个醛基在空间上是比较接近的，有利于成键，且分子的构象自由度受到已经存在的官能团的限制，绕着C2-C3键旋转将会导致左侧环与五元缩酮环之间的排斥。下图右侧分子为一个对照分子，可以看到在该分子可能的基态低能构象中两个醛基在空间上互相远离，因此不利于成键。综上，已存在的官能团可能会影响复杂分子的低能构象导致一些反应(特别是环化反应)无法进行或是可以轻易的发生。有时，通过调整官能团的类型，甚至是保护基的类型，都可能导致同一个反应得到不同的结果。

下图展示了18进行McMurry反应的可能机理：对醛基单电子还原得到的钛氧自由基发生正常偶联则得到19，19进一步发生过度还原得到20. 由于左侧形成的钛氧自由基存在于烯丙基体系当中，因此若偶联发生在γ位则会得到骨架异构体，该骨架异构体在后处理过程中若捕获质子则会发生分子内缩醛化得到21，若捕获氧气则发生分子内缩醛化-氧化还原序列得到22.

对映体混合物的拆分以实现对天然形式的Taxol的合成：

由于之前所有的步骤得到的都是对映体混合物，为了实现对天然形式的Taxol的全合成就必须拆分对映体，将19对映体混合物用(1S)-樟脑酸酰氯处理可以利用化合物23及其对映体的极性的差别拆分得到纯的23，再将其水解便得到了对映体纯的19. 19中两个羟基的反应性在一定程度上取决于反应试剂，对19的乙酰化选择性的发生在左侧的羟基上，而在这里酰化选择性的发生在右侧羟基上。

四元醚环的构筑以及区域选择性的打开碳酸环：

在拿到对应纯的19之后，选择性酰化左方羟基(上文已经提及，这两个二级醇的反应性在一定程度上取决于反应试剂)，氧化剩余的二级醇得到了24. 对24的硼氢化氧化区域-立体选择性的得到了25. 区域选择性的来源可能是由于C-H键与双键的超共轭效应强于左方缩酮环的C-C键导致双键左方的电子云密度更大，立体选择性则是源自分子本身α，β面的位阻不同的原因。之后打开缩酮环，选择性乙酰化一级醇，脱除Bn基换成硅基保护基(中间对脱除苄基得到的醇进行了结构验证)活化二级醇为OMs，水解一级酰基，在n-Bu4OAc做碱的条件下成功关上了四元醚环最后将剩余的三级醇乙酰化得到了28. 28用PhLi处理，碳酸环发生区域选择性裂解得到了29. 这个区域选择性的开环可能是由于分子内部的空间位阻因素导致，如果朝另一个方向裂解，产物中乙酰基官能团存在于三级碳上而且处于构象僵硬的船式六元环当中，这会造成很大的立体排斥导致该过程不仅是一个热力学不利的过程也可能会是一个动力学不利的过程。因此该反应区域选择性的得到了29.

最后的几步：

对29进行烯丙基氧化得到对应的α,β-不饱和酮，之后对其还原立体选择性的得到了30(从分子的凸面进攻)，随后套上侧链，脱除所有硅基保护基，成功完成了Taxol的全合成。

Summary:

在完成对A,C环片段的分步合成之后，通过Shapiro偶联立体选择性的将两个片段连接起来，最进一步进行官能团修饰(为后续合成做铺垫以及限制底物构象实现环化反应)之后进行McMurry偶联反应完成了8元环的构筑同时也完成了Taxol分子基本骨架的搭建。进一步的对官能团进行调整，通过分子内SN2完成四元醚环的关环，最后安上侧链，Nicolaou小组成功实现了了Taxol的合成。