【小分子新药研发与原料药CMC】其七 小分子原料药供应链

小分子原料药本质上属于化学品，获取小分子原料药的途径大致包括：全部通过有机化学合成手段（这也是行业内最常见的手段）得到原料药；通过从植物中提取、精制直接得到原料药；使用植物提取物、生物发酵产物作为原料，后续经历有机化学反应的半合成方法得到原料药；使用生物发酵、提取、精制直接得到原料药。因此，小分子原料药产业的绝大部分属于化学化工产业；更精确一点地说，小分子原料药行业的供应链主体属于精细化工行业。但因为化学品药用的特殊性，小分子原料药产业对于有机化学和工艺化学的技术要求、业务规范、质量控制要求，相对于其他化学品行业而言，都截然不同。

本文以电影《我不是药神》中的药物原型伊马替尼的合成路线为例，介绍以有机化学合成手段获取小分子原料药的大致供应链。

1.     伊马替尼的合成与原料药砌块

文献报道的伊马替尼的合成方法有很多，我们选用2010年的一篇专利中的信息进行举例。[1]如图1所示，化合物A与化合物B可以被用于合成伊马替尼。

如果我们将伊马替尼比作一台作用于人体的某种蛋白质的机器的话，合成伊马替尼分子的两个部件（化合物A、化合物B）就可以被理解为组成这台机器的两个主要模块。在制药工业中，我们将构成小分子原料药的这类主要模块称作原料药砌块（building blocks）。

原料药砌块作为一类有机化合物产品，它们的使用领域基本上仅限于制造小分子原料药，因此：原料药砌块是与原料药产品在结构上最接近的一类精细化工中间体。有的时候，一个特定的砌块分子是不同目标原料药产品的原料：如图2所示，化合物C既是制造丙肝药物波普瑞韦的中间体（砌块）、也是制造辉瑞抗新冠药物奈玛特韦的中间体（砌块）。有的时候，一个特定的砌块分子只能用于制造一种特定的目标原料药产品：这时候，我们甚至可以将其直接称为“某原料药片段/砌块/中间体”。

图2所示的化合物C下方，有该化合物的CAS编号。CAS编号是美国化学会的下设组织化学文摘社（Chemical Abstracts Service，简称CAS），对于每一种出现在文献中的物质，分配的一个在其数据库中的编号。[2] CAS编号在精细化工、医药化工产业使用极为广泛：因为化学物质的结构比较复杂，人们通过文字描述其化学结构太繁琐；使用化学物质的CAS编号描述相应的原料、试剂、中间体、产品，是一种很便捷的方式。

对于原料药产品、原料药砌块产品而言，它们在市场中是有相应的生命周期的。假如该原料药产品在新药的专利保护期内，那么只有新药的研发主体可以对相关药品进行销售：那么，相应的原料药与原料药砌块的终端客户只有一个。而如果该原料药产品不再受新药专利保护，则市场上会有很多原料药的终端客户，使用相应产品做出仿制药进行销售。

原料药产品、原料药砌块产品在新药专利保护期内的利润空间，相对于它们在仿制药时期的利润空间更高。这也容易理解：新药专利保护期内的客户规模专一；客户一旦选用有资质的供应商，订单较为稳定；新药研发主体作为新药销售方，支付能力强；新药的原料药产品、砌块产品相关的合成工艺技术门槛更高。而在新药专利保护期之外，相关产品的终端客户更多、供应商更多、合成工艺技术门槛相对更低：这样，单位量的产品对应的利润空间，往往会较专利保护期内的情况有所降低。

由上可以看出，新药原料药与新药砌块产品相对于仿制药相关产品，在行业内更前沿。供应新药原料药与新药砌块产品的企业，在行业内通常也叫做之前介绍过的合同外包研发生产企业（CDMO）。在中国，现在有很多供应仿制药原料药与砌块产品的医药化学品生产商，为了增强其在市场中的竞争力、提高自身技术水准，逐渐开始涉足CDMO行业的业务。

2.     小分子原料药、原料药砌块与精细化工产品、大宗化学品的联系

对于某一个特定的小分子原料药而言，它每年在全球的销量通常在数百公斤到数百吨之间，这往往和药品的价格、疗效、适用范围有诸多关系。当然，像阿司匹林这样结构简单、适用范围很广的原料药，全球每年的销量在数万吨，这属于比较特殊的例子。

通常情况下，产品主要为原料药、原料药砌块的供应商，它们采购的主原料是一般精细化工产品。我们以图1中化合物A的合成为例，介绍精细化工产品是如何通过化学反应与原料药中间体/砌块相关的。化合物A的合成方法图3所示：化合物D与氨基氰、硝酸反应生成化合物E；化合物F与化合物G反应生成化合物H；化合物E与化合物H反应生成化合物A。

2.1 精细化学品的分类

在精细化工产业中，人们根据相关化合物的结构复杂程度、合成难度、市场需求量等因素，将不同化合物划分成大宗精细化学品、一般精细化学品、高级精细化学品等门类。对于某一个特定的产品，我们对它的界定与分类并不需要非常严格，因为随着行业的发展，很多化合物可以被赋予合成其他新产品的功能。

2.2 高级精细化学品

对于图3中的化合物E与化合物H，因为它们的结构与原料药砌块已经十分接近，它们的用途应该仅限于合成目标的原料药砌块或者原料药产品。因此，我们一般将化合物E与化合物H称为医药中间体，或高级精细化学品。计算它们的全球市场销量可能没有太多意义，因为它们的生产直接与对应的目标原料药的年需求量挂钩。

2.3 一般精细化学品

除了可以用于药物中间体/砌块的合成，图3中的化合物F也可以用于合成食品添加剂、吡啶类香料；化合物D也可以用于染料与颜料的合成。我们通常将化合物D与化合物F称为一般精细化学品：它们的全球市场销量受产业对于相应化合物的使用情况影响，每年都有变化，但一般都在百吨到万吨之间。通常情况下，一般精细化学品是由天然产物提取精制得到；或者使用天然产物为原料，经历化学反应得到；或者使用大宗精细化学品与大宗化学品为原料，经历化学反应得到（这也是行业中最主要的模式）。

我们以图3化合物D的合成路线为例，说明一般精细化学品的生产路径。如图4所示，石油化工产品甲苯经历硝化、还原、再次硝化，得到化合物D。从石油化工得到的大宗化学品甲苯，就这样一步步经历大宗化学品、大宗精细化学品，转化为一般精细化学品。

一般来说，供应一般精细化学品的企业，已经拥有或大或小的工艺化学研发团队。如果研发能力的积淀足够深厚，供应一般精细化学品的企业也有能力向供应更高级的医药中间体、乃至于原料药产品的方向进行业务拓展。

2.4 大宗精细化学品

图3中的氨基氰与化合物G、图4中的邻甲基苯胺，因为它们广泛地被精细化工的各种分支使用，可以被称作大宗精细化学品：这类化学品每年在全球的市场销量一般在千吨至数十万吨之间。

大宗精细化学品的生产模式与前述的一般精细化学品、高级精细化学品的情况已经有所不同。2.2～2.3节所述的产品因为市场需求的绝对量不够大，在工厂中的生产模式往往仍然是在反应釜中、分批次进行的。[3]而大宗精细化学品的生产，使用连续型反应装置已经成为主流生产模式。

我们以氨基氰的生产为例，介绍大宗精细化学品的生产模式。如图5所示，氨基氰的生产使用的是在19世纪末20世纪初的美国淘金热中产生的Frank–Caro氨基氰工艺。[4]第一步，以石灰和焦碳为原料，混合后置电弧炉中在2000～2200摄氏度下生成碳化钙；第二步，碳化钙经过冷却、磨细再置电阻炉中，与氮气在1000摄氏度左右作用得到氰氨化钙；第三步，氰氨化钙与水和二氧化碳反应生成目标的氨基氰和碳酸钙副产物。

事实上，氨基氰的合成路线中的第二步反应也是人类比较早的一种固氮的工业化方法。

2.5 大宗化学品

图3中的硝酸、图4中的硫酸、氢气、甲苯、邻硝基甲苯等产品已经不属于精细化学品范畴：它们属于大宗化学品。例如，硝酸的全球年销量在6000万吨左右，甲苯的全球年销量在3000万吨左右。硝酸与医药工业中使用的各种有机溶剂一样，大多从石油化工、煤化工中生产得到。这些与医药工业相关的大宗化学品（各种简单的酸、碱、盐、有机溶剂等），通常每年的市场销量在万吨到千万吨的范围。生产这些大宗化学品的起始物料均源于自然界的石油、煤、矿产等各种资源，生产模式均为连续型。2020年，全球的原油消耗量为40.1亿吨：除炼制作为燃料外，石油化工与煤化工的绝大多数产品均被用于制成各种高分子聚合物产品、大宗化学品、大宗精细化学品等。

3.     本篇总结

从上述信息可以看出，小分子原料药本质上属于精细化学品。它经历高级精细化学品、一般精细化学品、大宗精细化学品、大宗化学品，一直回溯至石油化工、煤化工等产品。在金字塔样式的整条产业链中，小分子原料药产量最小，单位产量的产值与附加值最高。

[1] Patent No: US7674901B2

[2] 维基百科：CAS号

[3] 即便是最近兴起的连续流反应技术被应用在医药中间体的生产过程中，该技术的主要考虑仍然是解决安全问题等因素。批次反应仍然是精细化学品生产的主流模式。

[4] 维基百科：Frank–Caro process、氰氨化钙

[5] 金字塔矢量图来源：https://lovepik.com/images/png-bank.html