雷帕霉素抗衰里程碑之作！健康人服用雷帕霉素，安全有效防新冠！
“这篇论文是衰老临床治疗中最重要的一篇论文。雷帕霉素是最重要的抗衰老药物。”——Alan Green[1]
全球抗衰爱好者们，雷帕霉素又出大新闻了。
近日，几位长期致力于推进雷帕霉素抗衰应用的专家：美国病理学医生Alan Green博士、纽约罗斯维尔公园综合癌症中心教授Mikhail Blagosklonny、美国老龄化协会首席执行官Matt Kaeberlein博士，于权威期刊GeroScience联合发表论文。
论文首次大规模、系统地调查分析了333名健康人以抗衰为目的使用雷帕霉素的获益情况及副作用，初步证明正确使用雷帕霉素，能相对安全地为健康人带来抗衰益处，甚至能减轻新冠病毒感染症状[2]。
（用药需谨慎。以下内容，请揣好医嘱，酌情观看）
提起雷帕霉素，研究者们对它的感情十分复杂：
一边垂涎于其在ITP计划中，延长雌性小鼠26%寿命、雄性小鼠23%寿命[3]，是难得的“男女平等”延寿药物；一边又对其作为免疫抑制剂，可导致多种严重副作用（如血脂异常、口腔溃疡、血小板减少、白细胞减少和腹泻[4]）的特点感到恐惧。
这就造成，雷帕霉素虽然在多项动物实验中抗衰成绩亮眼[3、5-6]，但却迟迟无法推进人体临床研究。
但总有先驱者敢于破局。2016年，70多岁的美国病理学医生Alan Green博士使用雷帕霉素治好了肥厚性心肌病，切身感受到了雷帕霉素的神奇抗衰效果。于是在随后的5年里，他的私人诊所把雷帕霉素作为抗衰药物开给了1000多名病人。
正所谓“酒香不怕巷子深”，这样的惊人之举即使发生在一个私人诊所，也必然会引起更大的大佬关注。
比如本论文通讯作者Matt Kaeberlein博士。这位Matt博士与“抗衰教父”大卫·辛克莱师出同门，并于2002年获得麻省理工生物学博士学位。随后的20年里，他一直孜孜不倦、兢兢业业、风风火火地致力于研究雷帕霉素及相关衰老生物学机制。
2022年初，Matt Kaeberlein从华盛顿飞往位于纽约“小脖子”（Little Neck）街区的Alan Green私人诊所，希望将Alan Green这几年来针对雷帕霉素抗衰的临床实践系统总结、付诸纸面，为大众提供参考。
图注：不是长脖子，是“小脖子”
Alan Green欣然同意，并向Matt Kaeberlein提供了一份包含900名雷帕霉素抗衰治疗患者的电子邮件列表[1]。Matt教授逐一发送调查问卷后，收到了300多份回复。这些珍贵的数据与华盛顿大学从其他渠道招募得来的受试者数据一起，最终形成这样一篇具有历史性意义的论文。
论文发表后，Alan Green医生在网站上表示，最重要的是间歇性地(也就是每周1次)使用雷帕霉素。如果每天使用，雷帕霉素的益处为零，而且只有很多有害的副作用[1, 4]。
这份调查最终由505名参与者成功完成，其中，333人曾使用过雷帕霉素，而172人从未使用过雷帕霉素。
服用方式
调查显示，大部分使用雷帕霉素抗衰的受试者（88.1%的男性和91.8%的女性）都遵循每周一次的给药间隔，并且最常见的服药剂量是每周6mg。
服用体验
在雷帕霉素用户体验调查问卷中，受试者们普遍报告：服用雷帕霉素让他们的生活质量有所改善，包括更健康、更快乐、脑子更好使、感觉更年轻、更自信、更容易减肥等等。
而且这种感觉并不是受试者在自我欺骗，而是相当大一部分比例的家人、朋友也评论他们说“你看起来不错”，这在一定程度上说明，雷帕霉素的健康益处是肉眼可见的。
图注：报告了使用雷帕霉素的用户体验。比率等于同意用户的百分比除以不同意用户的百分比
新冠肺炎
不仅有以上这些偏主观感受的调查指标，在疫情大环境下，研究者还特别调查了雷帕霉素对新冠感染的影响。
研究者将受试者中的新冠肺炎感染者根据雷帕霉素使用情况分为4组：非使用者、感染后使用者、感染前使用者、持续使用者（新冠肺炎前、中、后持续使用雷帕霉素的受试者）；并将新冠病情分为轻度（症状小于1周）、中度（症状超过1周），和重度（需要去医院）以描述雷帕霉素对病情轻重的影响。
图注：在SARS-CoV-2感染之前、期间和之后连续（Continuous）服用雷帕霉素的37名受访者，中度或重度感染率在所有组中最低。只有5人（13.5%）报告中度感染，而其余人（88.5%）报告轻度感染。该组中没有住院或长期COVID的报告。
结果表明，相比非使用者，持续使用雷帕霉素的受试者出现中度或重度新冠感染的可能性要小得多（p＜0.005）。与感染前使用者（p=0.039）或感染后使用者（p=0.037）相比，持续使用者经历中度或重度感染的可能性也明显降低。
这是一个具有开创意义的结果。它可能表明，持续使用雷帕霉素能够降低新冠病毒感染的症状严重程度。研究者推测，出现这种结果的原因与雷帕霉素的抗炎作用有关。
副作用
在副作用的评估方面，研究者分别请雷帕霉素使用者和非使用者回忆，在过去3个月中他们是否经历过以下44种常见健康状况的任何一种。
图注：这部分研究仅包括服用雷帕霉素3个月以上的245名使用者。男性196人，女性49人。Mouth ulceration: 口腔溃疡
结果表明，雷帕霉素使用者唯一更常见的症状是口腔溃疡，这是雷帕霉素的已知常见副作用[7-8]。并且，研究者注意到，雷帕霉素使用者有呼吸道、皮肤、真菌和泌尿道感染频率更高的趋势，但这些结果在统计学上不显著[2]。
而与副作用相比，雷帕霉素的好处似乎更多：雷帕霉素使用者的以下几种情况明显比非使用者更少：腹部绞痛、抑郁、腹痛、肌肉紧绷、焦虑和眼痛。这也与上文提到的雷帕霉素减轻抑郁、焦虑、使人更有幸福感的功效关联上了。
时光派点评
这篇论文只是一个开始。在文末讨论中，作者提到，这项研究有几个局限性，使得数据不如随机、双盲临床试验那样可靠。
比如，本研究选取的受试者并不包括那些曾经服用过雷帕霉素，但因感觉不适停用的人群；并且，在调查中，研究者发现，这些受试者大多具有健康的生活习惯，比如高运动频率、健康饮食、低吸烟饮酒率等，这导致调查的积极结果中可能混杂着健康生活方式带来的影响。
但是，尽管有一些地方有待商榷，此项研究依然在活生生的人类身上说明，间歇性服用雷帕霉素具有抗衰功效，且副作用极其有限。
我们也期待，后续有研究者做出更有说服力的随机双盲临床试验（RCT）。最后，派派还是要提示大家：用药需谨慎，谨遵医嘱！
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1] https://rapamycintherapy.com/
[2] Kaeberlein, T., Green, A., Haddad, G., Hudson, J., Isman, A., & Nyquist, A. et al. (2023). Evaluation of off-label rapamycin use to promote healthspan in 333 adults. Geroscience. doi: 10.1007/s11357-023-00818-1
[3] Miller, R., Harrison, D., Astle, C., Fernandez, E., Flurkey, K., & Han, M. et al. (2014). Rapamycin‐mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell, 13(3), 468-477. doi: 10.1111/acel.12194
[4] Kuypers D. R. (2005). Benefit-risk assessment of sirolimus in renal transplantation. Drug safety, 28(2), 153–181. doi: 10.2165/00002018-200528020-00006
[5] Strong, R., Miller, R. A., Bogue, M., Fernandez, E., Javors, M. A., Libert, S., Marinez, P. A., Murphy, M. P., Musi, N., Nelson, J. F., Petrascheck, M., Reifsnyder, P., Richardson, A., Salmon, A. B., Macchiarini, F., & Harrison, D. E. (2020). Rapamycin-mediated mouse lifespan extension: Late-life dosage regimes with sex-specific effects. Aging cell, 19(11), e13269. doi: 10.1111/acel.13269
[6] Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. doi: 10.1038/nature08221
[7] de Oliveira, M., Martins e Martins, F., Wang, Q., Sonis, S., Demetri, G., & George, S. et al. (2011). Clinical presentation and management of mTOR inhibitor-associated stomatitis. Oral Oncology, 47(10), 998-1003. doi: 10.1016/j.oraloncology.2011.08.009
[8] Saigal, B., & Guerra, L. (2018). Prevention of Stomatitis: Using Dexamethasone-Based Mouthwash to Inhibit Everolimus-Related Stomatitis. Clinical Journal Of Oncology Nursing, 22(2), 211-217. doi: 10.1188/18.cjon.211-217
