FcRn抗体丨外企股价大涨，和铂医药三期临床成功却转让给石药
在肿瘤免疫治疗赛道竞争日趋白热化的当下，依托单克隆抗体技术的进步，布局自身免疫性疾病，是否为投入产出比更优的选择呢？
——快讯——
2023年9月26日，Roivant Sciences的Immunovant公司周二股价飙升超过90%，此前该公司披露了其新生儿FcRn抑制剂IMVT-1402治疗自身免疫性疾病的一期试验的阳性结果。
这项随机安慰剂对照试验正在评估健康成年人单次（SAD）和多次递增剂量（MAD）IMVT-1402的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。在该研究的SAD部分，Immunovant表示，皮下注射IMVT-1402显示出“IgG的持续降低，其效力与”其另一种实验性治疗方法batoclimab（IMVT-1401，HBM9161，巴托利单抗）相似或更大。在IMVT-1402试验的SAD部分，LDL-C或血清白蛋白与基线相比没有显著增加。然而，巴妥昔单抗与低密度脂蛋白胆固醇的增加有关，这导致2021年的研究暂停。
和铂医药而早在2023年3月6日，和铂医药宣布FcRn抗体巴托利单抗治疗全身型重症肌无力（gMG）的三期临床试验达到主要终点和关键次要终点。
但值得一提的是，2022年10月，和铂医药将巴托利单抗的大中华区权益授权给石药集团，后者支付1.5亿元预付款，8.61亿元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，协议总金额超过10亿元。
讲到这里，之前有提到过的，很多既往写的文章标题用“隐忧”一词，你是否更加深刻理解这个行业的投资充满了变数，也被公司相关PR部门找上门 ，创新药的研发投资更加充满危机，你只能不断提升自己在该领域辨别真假和预测成功概率的能力。
再鼎医药2023年6月30日晚间，再鼎医药发布公告称，中国国家药监局（NMPA）已经批准其引进的FcRn拮抗剂艾加莫德α注射液（efgartigimod）的新药上市申请，与常规治疗药物联合，用于治疗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身型重症肌无力（gMG）患者。此前，该药已成功落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。
艾加莫德α注射液是argenx公司开发的一款靶向FcRn的抗体片段，再鼎医药拥有该药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家开发和商业化权利。作为一款FcRn拮抗剂，艾加莫德α注射液旨在减少致病性IgG抗体，阻断IgG再循环过程。该药已在美国、欧洲和日本等国家和地区获批用于成人全身型重症肌无力治疗。
强生公司
2022年伊始，强生公司即迎来利好，其公司申报的1类新药Nipocalimab注射液拟被CDE纳入突破性治疗品种，适应症为全身型重症肌无力（gMG）。
Nipocalimab（M281）是一款与FcRn结合的IgG1抗体，是2020年强生斥资65亿美元购得的Momenta公司旗下的一款产品，Nipocalimab早前已经获得FDA的罕见儿科疾病认定，在治疗重症肌无力的2期临床试验中也获得了积极结果。
一时间将大众的注意力吸引到FcRn及自身免疫疾病领域，尤其是在肿瘤免疫治疗赛道竞争日趋白热化的当下。本文以Nipocalimab的作用机制及FcRn的相关概念进行阐述，以飨读者。
——FcRn的结构与功能——
FcRn（neonatal Fc receptor，Brambell receptor，新生儿受体），是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，其蛋白结构和MHC-I分子类似，包含由α链（α1、α2和α3）和β2微球蛋白组成的异二聚体，FcRn可以和IgG以及白蛋白结合，但是结合的位点不同，分别位于α链的内侧和外侧。
FcRn的结构
FcRn与IgG的结合是通过IgG的Fc端CH2–CH3铰链区所进行的。此外，在不平衡条件（non-equilibrium）下，FcRn与IgG以1:1的比例结合，在平衡条件（equilibrium）下，FcRn与IgG以2:1的比例结合；而白蛋白在其他位点与FcRn以1:1的比例结合。
与hIgG1和人血清白蛋白结合的人FcRn的结构
FcRn在体内，主要分布在血管内皮、胎盘、肠道上皮、乳腺等位置。FcRn可以和IgG的Fc部分结合，阻止IgG分子被溶酶体裂解，可以起到增长IgG体内半衰期的作用，参与到IgG的体内转运、维持和分布代谢过程中。
具体作用原理为：FcRn与血液的接触面积很大。当血管内皮细胞大量内吞血清中的蛋白时，FcRn可以有效地拦截IgG并将其返还到血液循环中，从而延长血清中IgG的半衰期。FcRn与IgG的结合是pH依赖性的：它们只在酸性条件（pH6.0-6.5）下结合，在中性（pH7.0-7.5）条件下解离。
因此，在酸化的内体(endosome)中，IgG能与FcRn有效结合，并跟随FcRn被转运至细胞膜表面。由于细胞外血液的pH值为微碱性（pH7.35-7.45）,IgG与FcRn解离，被“回收”至血液循环中。此外，FcRn对血清白蛋白（serum albumin, SA）的保护机制与IgG相同，也为pH依赖性。且SA在人血清中的半衰期很长，约有20天。
FcRn对IgG的转运保护机制
基于以上的作用机理，很容易联想到的应用场景，就是利用FcRn对IgG的保护机制，与IgG的Fc段进行融合/偶联来延长其血清半衰期，改善药代动力学。或者更进一步，对Fc进行改造，提高其与FcRn的结合力后，再与药物进行融合/偶联。另外，更值得一提的是，靶向FcRn，对于自身免疫性疾病，也有特殊的功效。
——靶向FcRn与自免——
由于自身免疫疾病的发病原因之一是因为体液免疫的紊乱导致的自身免疫抗体的增多。由于FcRn可以增长IgG半衰期的机制同时适用于自身免疫抗体，因此通过阻止Fc和FcRn的结合，也可以加快自体免疫抗体在体内的清除，从而达到治疗自身免疫疾病的作用。而且，阻断FcRn，还具有选择性的清除血清中的IgG抗体的优势，而对IgM、IgA和白蛋白没有影响。另外，FcRn阻断对IgG的清除作用是暂时且可恢复的，单次给药后，可以减少患者体内45%-85%的IgG，且在停药后59-57天左右可以恢复。以上的种种优势，将自身免疫疾病与靶向FcRn单抗药物进行挂钩,成为当下研究的又一热点领域。
Nipocalimab简介以本次获得突破性疗法认定的Nipocalimab为例，其分子本质是去糖基化的全人源IgG1抗体，靶向FcRn，已有研究显示，它可以将血液循环中包括致病自身抗体在内的IgG水平降低超过75%。在治疗重症肌无力的2期临床试验中，nipocalimab在治疗两周后，就在患者中观察到显著应答。目前，又拟被CDE纳入突破性治疗品种，也是对其疗效的肯定。
另外一款进度比较快的靶向FcRn的产品是来自Argenx公司开发的Efgartigimod ，该产品是人源IgG1的Fc结构的体外重组蛋白片段，拟用的适应症也包括重症肌无力（MG）。
Efgartigimod的药理作用示意图
2020年5月底Argenx公司宣布，Efgartigimod在治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性全身性重症肌无力（gMG）患者的关键性3期临床试验ADAPT中，达到了主要研究终点。
——结语——
靶向FcRn治疗自免的产品除了Nipocalimab、Efgartigimod 在自免领域进度较快，还有多款靶向FcRn靶点，以自免疾病为适应症的产品在临床III期和II期阶段，篇幅所限，只搜集了以上几款。国内的和铂医药，引进开发的巴托利单抗（Batoclimab，HBM9161），应该是目前国内自免领域靶向FcRn靶点进度最快的产品。未来，随着FcRn生物学功能研究的不断深入，FcRn在药物开发中的前景也开始被广泛认可。衷心希望，这些基于FcRn开发的产品能够在临床试验中获得验证，早日为患者带来疗效更好、安全性更佳的治疗选择。
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