“抗衰教父”辛克莱最新CELL刊表观遗传论文竟遭质疑！衰老可逆性之争，你更支持谁？

前一秒，1月19日“抗衰教父”大卫·辛克莱（David Sinclair）刚在《Cell》上刊登了团队的最新研究成果，阐明了表观遗传信息丢失是导致衰老的主要因素。

后一秒，他的“欢喜冤家”、希望之城综合癌症中心部门主任查尔斯·布伦纳（Charles Brenner）教授便公开在推特上表达了自己对该论文的质疑。

布伦纳邮件里的“夺命连环Call”究竟谈及哪些内容？辛克莱“冷战策略”无果后又做出怎样的正面回应呢？且听派派娓娓道来。

布伦纳在2月9日发出的质疑信开头，直截了当地对辛克莱的最新论文投出了反对票。

虽然，布伦纳给予了一定的肯定：“这篇论文代表了许多人的艰辛努力”，但可惜，在他看来该论文的结论“由于缺少关键论据、缺乏对照、存在逻辑错误、数据过度解读，无法令人信服”。

在质疑信的最后，布伦纳要求辛克莱在两周内对发现的疑点做出澄清回应，并威胁到“如有不从，公开处刑”伺候。

图注：布伦纳推特公开向辛克莱“宣战”

也许倔强的辛克莱本想不予置评，但奈何布伦纳“言出必行、纠缠不休”，作为吃瓜群众的我们才看到了接下来这出科学论战的好戏。

剑已出鞘，下面请看抗衰届两大高手的“巅峰对决”：

布伦纳 ：辛克莱此前的两项研究中发现，i-Ppol内切酶基因在靶向于T细胞[1]或表皮干细胞[2]时存在着遗传毒性和致死作用，本篇论文为何没有引用到这两项研究？

辛克莱 ：第一，由于《Cell》杂志篇幅限制，在编辑审查过程中，要求我们将两份大型原稿合并为一份，同时减少约40%的字数。

十多年的数据，哪些保留、哪些删除，对我们而言也是个艰难的决定。（我们也不想删呐）

第二，至于我们本文的结论是否与之前相矛盾，答案是否定的。本研究的实验系统与之前非常不同，不可直接比较，这主要体现在：

A. DNA损伤水平不同。本研究中诱导的DNA损伤水平和损伤反应DDR要低于前两项研究。

B. 给药方式不同。他莫昔芬（TAM）混合在饲料中给药，而不是腹膜内注射，从而使TAM和i-Ppol保持在非常低的水平。

C. i-Ppol的GFP追踪表达结果不同。在本实验中，ICE小鼠模型的GFP信号，低于荧光显微镜检测水平，并且我们没有看到任何遗传毒性的证据。

图注：I-Ppol内含子编码核酸内切酶

第三，之前发表的论文依旧支持本研究的结论。因为我们发现表皮干细胞（EpiSCs）的消除是由细胞分化引起的，并不是由遗传毒性细胞死亡引起。这个结果得到了最近刊登在《Cell》上其他研究的支持。

布伦纳 ：辛克莱的书《可不可以不变老？》出版于这篇论文发表之前，其中也早早提及了“ICE小鼠”模型，并将早衰归因于表观遗传，而不是遗传毒性。

是否选择性地忽视了遗传毒性、p53反应和细胞清除的影响？或者团队有这些数据，只是未包含在论文中？

图注：辛克莱著作《可不可以不变老？》

辛克莱 ：《可不可以不变老？》发表于2019年9月，而我们从2017年就开始撰写本次的论文。按理，论文发表应早于我的书籍出版，只是审查过程比预期要长。

至于ICE细胞和ICE小鼠的表型是否受遗传毒性应激的影响，过去十年，我们测试了多种可能性。

当ICE细胞中基因表达和表观遗传时钟发生改变时，没有检测到遗传毒性应激或细胞清除（不排除少量细胞死亡，低于检测限度）。

同时，其他实验室也证实了，具有遗传毒性的DNA损伤不会拨快我们的表观遗传时钟，这与“ICE小鼠的表观遗传衰老不受遗传毒性影响”的论点是一致的。

布伦纳 ：尽管辛克莱团队试图在论文中阐明DNA双链断裂（DSBs）的影响，但他的分析仍然存在缺陷——即缺少不含i-Ppol结构的Cre-ERT2小鼠模型对照组。这一部分对照试验数据辛克莱教授能公开吗？

辛克莱 ：我们当然设置了Cre-ERT2小鼠对照组，同样给予TAM饲料混合物，论文每张附图的图例就标明了对照组信息。(布伦纳教授可要再仔细看看呢)

图注：争议论文的图例表明了Cre对照组的存在

关于对照组的更多细节可详见论文“小鼠模型和给药设计”部分，文中明确指出了试验中“给予4-6月龄的Cre小鼠和ICE小鼠360 mg/kg的TAM柠檬酸（混合AIN-93G改良无菌啮齿类饲料），持续3周，以进行i-Ppol诱导”。

布伦纳 ：这篇论文展示了十几种iDSB小鼠的功能测试。辛克莱是否利用O、S、K三种山中因子去探究iDSB小鼠任何表型的功能逆转，但没有发现小鼠有年轻化趋势？是缺乏有力证据，还是没有进行研究?

辛克莱 ：我们正在进行OSK介导的试验，探究如何使大脑年轻化、改善学习和认知能力。相关研究成果已经在努力成文中，有望发表在经同行评议的科学期刊上。（那就和派派一起期待下咯）

布伦纳 ：所有的论文合著者都赞同辛克莱将衰老比作是“可修复的软件系统”吗？这一点，我深表怀疑。

尽管，该论文声称研究“已延缓并逆转了生理和认知水平上的衰老”，但没有提出利用OSK逆转生理和认知衰老的有力证据。

此篇论文的57位在世的合著者是否愿意单独重申他们支持该文的内容和结论？本封邮件信件可能会被公开，望悉知。

辛克莱 ：首先，论文在撰写和提交编辑的过程中，均通过电子邮件在所有作者间多次传阅。没有人对其中任何的数据、结果或文章结论提出过异议。

其次，我们在论文中没有宣扬“在生理和认知水平上逆转了衰老”，我们关于逆转衰老的论述是基于分子层面的，包括表观遗传时钟。

图注：OSK因子使视网膜神经节细胞再生

我们团队发表在《Nature》[3]上的研究及其他工作表明，可以降低视网膜神经节细胞(RGCs)的年龄并改善老年和青光眼小鼠的视力。

我们正在尝试逆转非人灵长类动物RGCs的衰老，从而改善视力的研究，其成果有望在2023年上半年向外界发布。

最后，所有62位在世作者都参与了我对您的这封回信，他们对论文的结果和结论均无异议。我很感激能与这样一个优秀的团队合作，并为此感到自豪。

时光派点评

科学家的论战措辞尽显礼貌之余，火药味十足。有意思的是，辛克莱邮件回复的对象甚至不是布伦纳本人，而是以“批判性思考和公开对话推动科学发展”为由发送给《Cell》的两位编辑博士，此一“明争暗斗”我们的抗衰教父在气场和论据上都没落下风头。

本文完成后，布伦纳再次发声，表明自己无意挑战杂志权威，只为探讨并建议辛克莱优化其科学研究思路。

看热闹事小，真学习事大。派派认为，这种自由、开放、透明的科学论战更能够吸引人们对抗衰话题的兴趣，提高普罗大众对于相关研究的认识，从而鼓励我们对科学问题更辩证、批判性的思考。

抗衰科学家们不应只是神坛上高不可攀的大圣人，而更应是接地气的学术引路人。

——TIMEPIE——
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参考文献

[1] Kato, T., Liu. N., Morinaga, H., Asakawa, K., Muraguchi, T., Muroyama, Y. Shimokawa, M., et al. (2021). Dynamic stem cell selection safeguards the genomic integrity of the epidermis. Dev. Cell, 56, 3309-3320 e3305.

[2] Kim, J., Sturgill, D., Tran, A.D., Sinclair, D.A. and Oberdoerffer, P. (2016). Controlled DNA double-strand break induction in mice reveals post-damage transcriptome stability. Nucleic Acids Res, 44, e64.

[3] Lu, Y. et al (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588, 124-129, doi: 10.1038/s41586-020-2975-4.