2023年05月10日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 宣布发表题为“利用人工智能和机器学习在药物和生物制品开发中的应用” （“第二次讨论文件”）的指导文件。讨论文件旨在促进与利益相关者讨论人工智能和机器学习 (AI/ML) 在药物开发中的应用，包括开发预期与药物一起使用的医疗器械。讨论文件涵盖三个主要主题：AI/ML当前和潜在用途的情况；使用 AI/ML 需要思考的方面；以及利益相关者的参与。讨论文件涵盖了 AI 和 ML 的当前和潜在用途，包括药物发现、临床和非临床研究、上市后安全性监测和高级药品上市。

AI/ML 在药物开发中的当前和潜在用途

在该讨论文献中， FDA强调了 AI/ML 目前或可能用于药物开发过程的多种方式，包括：

• 药物发现：FDA指出，早期药物发现是申办者对利用 AI/ML 有重大兴趣的领域之一。特别是，FDA讨论了 AI/ML 在药物鉴定、选择和优先过程中，以及在化合物筛选和设计过程中已经或可以使用的方式。

• 非临床研究：FDA讨论了利用 AI/ML 支持非临床研究的方式。例如，FDA指出，在高度复杂的数据分析领域，可使用递归神经网络（ML算法）补充传统的药代动力学/药效学模型。

• 临床研究：FDA观察到，“AI/ML最重要的应用”之一是努力精简和推进临床研究。例如，FDA讨论了 AI/ML 分析大量数据的能力，以及告知非传统试验（如分散临床试验）设计和效率的潜力。FDA 特别注意到 AI/ML 在临床研究开展相关的多个领域中的应用，包括招募、剂量/给药方案优化、依从性、保留和研究中心选择。

• 临床试验数据采集、管理和分析以及临床终点评估：FDA讨论了使用 AI/ML 采集、管理和分析临床试验数据的方法，包括 DHTs 在临床试验中使用 AI/ML 的潜在作用，使用 AI/ML 来加强数据整合并进行数据质量评估，使用 AI/ML 来分析复杂的 RWD 或建立患者的数字双胞胎，以分析患者在安慰剂与试验性治疗期间的进展情况。FDA 还指出，在临床试验期间可能使用 AI/ML 检测可能的安全性信号，或评估从不同来源（例如，DHTs、社交媒体）采集的结局。

• 上市后安全性监测：FDA指出了 AI/ML 支持批准后药物警戒的方式，例如病例处理（例如，检测源文件中的信息，以帮助识别个体病例安全性报告 (“ICSR”) 提交的不良事件）、病例评价（例如，评估药物与不良事件之间因果关系的可能性）和病例提交（例如，ICSR提交的自动报告规则）。

• 高级药品生产：FDA详细说明了利用 AI/ML 的高级分析已经部署或有可能支持药品生产工作的方式，包括增强过程控制，增加设备可靠性，监测生产工艺不处于控制状态的早期警告，检测重复出现的问题，并防止批次损失。FDA 特别注意到 AI/ML 与其他先进的生产技术（如过程分析技术 (“PAT”) 和连续生产）协同增强和现代化药品生产的潜力，并缓解供应链和短缺问题。FDA 确定了 AI/ML 可以应用于整个产品生产生命周期的四个具体领域：(1) 工艺设计的优化（例如，在工艺设计优化中使用数字双胞胎）；(2) 先进的工艺控制实施；(3) 智能监控和维护；和 (4) 趋势分析活动（如偏差趋势、根本原因和 CAPA 有效性）。

在药物开发中使用 AI/ML 的考虑因素和与 FDA 合作的机会

FDA 承认 AI/ML 有可能加速药物开发进程，使临床试验更安全、更高效。第二份讨论文件也承认管理局需要评估在这些情况下使用 AI/ML 是否会引入独特的风险和危害，包括由于 AI/ML 系统的复杂性或专有性导致的可解释性有限的可能性、关于可靠性的问题以及偏倚的可能性。

因此，FDA指出，重点是“制定值得信赖的 AI 标准，解决可解释性、可靠性、隐私、安全性、安全性和偏倚缓解等领域的具体特征。”为了帮助解决这些问题，FDA计划考虑 AI/ML 一般应用的某些总体标准和规范的适用性，并征求利益相关者的反馈意见，以帮助确定药物开发背景下 AI/ML 的具体良好规范。

AI/ML 使用的总体标准和规范

FDA 计划探索非特定于药物开发背景的 AI/ML 使用的总体标准和实践的潜在效用和适用性。其中包括联邦行政命令中概述的 AI/ML 原则、国家标准和技术研究所制定的 AI 计划以及标准组织制定的 AI/ML 标准。第二份讨论文件还确认了机构的医疗器械软件框架（“SaMD”）的潜在有用性，例如2019年4月的讨论文件提出了基于AI的SaMD的修改监管框架，即SaMD的2021年1月AI“行动计划”，以及2021年10月关于制定AI/ML医疗器械机器学习质量管理规范的指导原则。

参与机会：反馈请求

尽管上述总体标准可作为有用的起点，但 FDA 寻求利益相关者的反馈，强调在药物开发背景下对 AI/ML 进行的额外或独特考虑。具体而言，FDA征求了三个关键领域的反馈意见：(1) 人主导的管理、问责制和透明度；(2) 数据的质量、可靠性和代表性；以及 (3) 模型开发、性能、监测和验证。

关于人主导的治理、问责制和透明度，FDA强调了治理和问责制在开发值得信赖的 AI 中的价值。管理局寻求关于药物开发中最需要监管清晰的具体使用案例、透明度在药物开发中使用 AI/ML 意味着什么、在这些情况下透明度的障碍和促进者，以及提供基于风险、有意义的人类参与的良好做法的反馈。

关于数据的质量、可靠性和代表性，FDA承认确保“数据的质量、可靠性以及数据的适用性（即与特定预期用途和人群相关）可能至关重要”，并强调了数据相关问题，如数据的偏倚、完整性和准确性、隐私和安全性，记录轨迹、相关性、可复制性、重现性和代表性。FDA 就利益相关者为帮助解决此类问题所采用的关键做法征求反馈意见。

最后，关于模型开发、性能、监测和验证，FDA强调了随时间推移评价 AI/ML 模型以考虑模型风险和可信度的重要性。例如，FDA承认，与模型性能相似的复杂模型相比，选择更传统和简约（即参数更少）的模型可能具有总体优势。此外，第二次讨论文件指出，检查纠正措施和现实世界性能、进行上市后监督、验证软件代码和计算以及评价确认评估在使用背景下的适用性可能很重要。FDA 就利益相关者用来监测和开发 AI/ML 模型的工具、流程、方法和最佳实践的示例征求反馈意见。

其他参与机会

FDA 还正在协调一系列机制，以便利益相关者与管理局就 AI/ML 参与药物开发，例如与利益相关者的研讨会、公开会议以及进一步的关键路径创新、ISTAND试点项目、新兴技术项目和真实世界证据项目会议。FDA 认为这些努力和合作为“未来框架或指南的基础”，利益相关者应密切关注这些机会。

参考文献：[1] For a summary and analysis of FDA’s first discussion paper, which focused on the use of AI in drug manufacturing, please see our prior blog post, “FDA Seeks Comments on Agency Actions to Advance Use of AI and Digital Health Technologies in Drug Development.” The first discussion paper, “Artificial Intelligence in Drug Manufacturing,” was issued by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and is available at https://www.fda.gov/media/165743/download.

[2] For purposes of the Second Discussion Paper, FDA states that all references to “drug” or “drugs” include both human drugs and biological products.

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