PCSK9赛道再来强劲入局者，恒瑞医药，四国鼎立局面形成
——快 讯——
2023年6月21日，据国家药品监督管理局药品审评中心显示，恒瑞医药提交的注射用瑞卡西单抗药品上市许可申请获国家药监局受理。
来源：CDE官网
值得关注的是，这已经是今年第三个申请上市的PCSK9抑制剂，加上22年申请上市的信达生物。PCSK9赛道即将迎来激烈的竞争。简单回顾下各家企业的进度。
2023年6月2日，康方生物（9926. HK）宣布旗下子公司康融东方(广东)医药有限公司(康融东方)开发的伊努西单抗注射液（抗PCSK9单克隆抗体，AK102）的上市许可申请（NDA）已经获国家药品监督管理局（NMPA）受理，用于两项适应症的治疗：原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。本次新药上市申请主要基于4项关键注册性研究，包括3项针对原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的关键注册性临床研究，以及1项针对HeFH患者的关键注册性临床研究。
2023年4月25日，君实生物宣布，其自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液JS002（昂戈瑞西单抗）两项适应症上市申请获药监局受理。本次申报上市的两项适应症为：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。
2022年6月13日，信达生物发布公告，国家药品监督管理局受理信达生物自主研发的托莱西单抗注射液（PCSK9单克隆抗体注射液，研发代码:IBI306）的新药上市申请。托莱西单抗的推进速度还是非常快的。截至目前，IBI306 三项主要关键注册临床研究均已完成且均顺利达到主要研究终点，其中 CREDIT-2 研究（治疗杂合子型家族性高胆固醇血症 [HeFH]）已于 2021 年 8 月达到临床终点。信达生物计划就递交 IBI306 用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的适应症上市申请与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行沟通。
对于降血脂市场的觊觎，PCSK9抑制剂的出现，是对他汀为王时代最具威胁的挑战。目前已上市的PCSK9抑制剂，作为降低血脂和心血管事件风险的二三线治疗方案已经比较可靠，但他汀类药物凭借极其充分的临床证据，仍是降脂治疗的基石，具有不可替代的地位，这也意味着在跑赢众多同类竞争者后，上市后，PCSK9抑制剂的重点市场还是作为他汀类药物的补充或针对他汀不耐受患者。并且单单只看PCSK9抑制剂赛道，一众国外大型药企也先后布局并有产品获批上市，而相较于口服他汀药物来说，如若不能解决患者依从性问题，将导致整个赛道估值不如预期，接下来汇总PCSK9值得梳理的卖点，以飨读者。
——PCSK9 有望实现口服长效——
2019年11月，诺华97亿美元收购The Medicine Company，获得其靶向PCSK9的RNAi疗法Inclisiran。Inclisiran的三期临床顺利完成，药效与PCSK9抗体相当，但重要的是，Inclisiran仅需每半年给药一次。
2021年5月，Science Translational Medicine发表了阿斯利康靶向PCSK9的口服反义寡核苷酸（ASO）药物AZD8233的研究文章。AZD8233目前处于二期临床研究阶段，或将实现PCSK9靶点药物的口服给药。
口服药物和半年一次都不是PCSK9的重点，2021年5月19日，Nature期刊发表宾大与Beam Therapeutics科学家合作发表的研究文章，通过CRISPR体内基因编辑，可以实现一次给药终生有效的目标。
本文中研究人员通过LNP递送到肝脏，一次给药可以有效敲除肝脏PCSK9的表达，有效性可以终生维持。（以上内容摘自Armstrong 公号，并下载原文研读确证过）实现了饱受诟病的服用方式，特别如若真正实现长效控制的话，PCSK9将真正能与他汀一战。
——PCSK9 与 PD-1的协同抗肿瘤可能——
以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的成功，开启了肿瘤免疫治疗的时代，也在逐步改写各个癌种的治疗方案，但免疫检查点抑制剂只能使10%-30%的患者治疗后长期生存率获益，大多数癌症患者仍然无效。因此，如何提高免疫检查点抑制剂的普遍适用性，已成为癌症免疫治疗领域最热门的研究方向。
来源：Nature
2020年11月11日，发表于《Nature》杂志上的一项研究，让同样研究火热的PCSK9与PD-1联系在一起。来自杜克大学、中山大学、上海交大、复旦大学等单位合作的一篇文章，揭示了PCSK9（抑制调控胆固醇代谢的关键蛋白）对肿瘤免疫治疗的潜力，能够有效提高肿瘤对对免疫检查点抑制剂的响应。
来源：Nature
研究结果表明，抑制PCSK9是增强免疫检查点抑制剂疗效的一种有前途的方法。中和PCSK9可能能够促进T细胞的瘤内浸润，从而使肿瘤对免疫检查点治疗更敏感。该研究为未来在癌症患者中开展调查“PCSK9抑制剂+免疫检查点抑制剂”这种联合治疗策略的临床试验提供了令人信服的理论依据。
——PCSK9 抑制剂的市场潜力——
对于降血脂市场的觊觎，PCSK9抑制剂的出现，是对他汀为王时代最具威胁的挑战。目前已上市的PCSK9抑制剂，作为降低血脂和心血管事件风险的二三线治疗方案已经比较可靠，但他汀类药物凭借极其充分的临床证据，仍是降脂治疗的基石，具有不可替代的地位，这也意味着在跑赢众多同类竞争者后，上市后，PCSK9抑制剂的重点市场还是作为他汀类药物的补充或针对他汀不耐受患者。
根据《中国心血管病报告2018》及弗若斯特沙利文行研报告分析来看，中国高胆固醇血脂市场未来增长规模可期。
中国的高胆固醇血症患病率从2014年的69.8百万人增至2018年的82.6百万人，预期2030年将达到116.7百万人。
PCSK9抑制剂的其中一种主要目标适应症为高胆固醇血症。这一适应症人群，他汀的口服方便及多年宣教，特别是集采后的进一步降价，让他汀在该领域的龙头地位，仍然不可撼动。所以，中国PCSK9抑制剂所针对的市场，最精确的估测，应该是根据对他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的数量得出。上图说明中国高胆固醇血症的过往和预计患病率预计2023年中国PCSK9市场将增长至149.5百万美元，从2019年到2023年的复合年均增长率为139.7%，到2030年将进一步增至13亿美元，从2023年到2030年的复合年均增长率为36.9%。
足够有前景诱惑力的市场，自然竞争者众。在梳理主要的竞争企业前，首先，我们来看下PCSK9结构及作用机制。
——PCSK9 的庐山真面目——
PCSK9 的晶体结构
PCSK9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，在健康人体中，LDL-R与LDL-C结合后形成复合物，并由网格细胞胞吞入肝细胞内，二者解离后LDL-R重新回到肝细胞表面。PCSK9与LDL-C竞争性地结合肝细胞表面LDL-R，与之相互作用形成的PCSK9/LDL-R复合物进入肝细胞到达溶酶体降解LDL-R，防止LDL-R再循环到肝细胞膜表面。如此可以降低肝细胞表面的LDL-R，使得肝脏清除LDL-C的效率下降，血液中的LDL-C水平升高。针对于PCSK9靶点的抑制剂，就自然成为降低LDL-C水平的利器。
——研发种类——
目前主要的在研类型有单抗类、干扰小RNA类、反义寡核苷酸类、小分子类，从临床试验申请情况来看，主要以单抗为主。
目前，已有两款药物获批上市，分别是Alirocumab和Evolocumab，两者都是完全人源化的单克隆抗体，能够结合血浆中的游离PCSK9，促进其降解。于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少，使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多。其直接结果是，肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C，降低血浆LDL-C水平。
——在研项目——
除了获批上市的 依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab），目前全球有多款PCSK9靶向药物处于临床开发阶段。国内有多家公司的项目处于II/III期临床，如君实生物的ongericimab（抗体）、信达生物的tafolecimab（抗体）、康融东方的ebronucimab（抗体）、西威埃医药的CVI-LM001（小分子）、恒瑞医药的SHR1209（抗体）。
