说菇论菌(第32期) | 癌症患者要想免疫好，菌菇多糖必不可少！

肿瘤自然疗法老师

“为什么我会得肿瘤呢？”

这几乎是每一位确诊肿瘤的患者，都会问的一个问题。

而肿瘤形成的原因之一，是肿瘤细胞自身的修饰和肿瘤微环境的改变，从而躲避过人体免疫机制，逐渐形成的。这就是肿瘤免疫逃逸。

那么，肿瘤细胞是如何“躲避过”人体免疫机制的？

我们需要先了解，肿瘤细胞是如何完成一场免疫逃逸的。

肿瘤细胞极其聪明，为了能够逃过人体免疫的“眼睛”（识别）。会降低自己肿瘤特异性识别抗原，从而逃避免疫细胞的攻击。

其次它会散发一些免疫抑制因子，“围捕” T 淋巴细胞，让其失活；或是抑制效应 T 淋巴细胞的激活，从人体免疫的“眼皮子底下溜走”。从而获得自由，再选择一个适合居住的环境。这就是肿瘤细胞生长和转移。

这两种手段，就是肿瘤存活和发展的重要策略。

所以，即便是目前常用来治疗癌症的免疫疗法，包括研究热门免疫检查点疗法效果也因此受到限制。

与直接治疗的免疫抑制剂相比，近年来的热点——菌菇多糖，具有作用靶点多而全面的优势。

《微生物学报》中表述：食药用菌作为传统中药治疗药物，具有调节人体免疫力和抑制肿瘤生长的功能，其活性成分包括多糖、萜类物质、麦角甾醇、有机酸和酚类等。

研究中发现，食药用菌萜类及甾醇类物质有效地抑制肿瘤增殖、迁移和侵染，具有明显的抗肿瘤作用，并发现多糖主要通过免疫调节的途径发挥抗肿瘤作用，对肿瘤免疫微环境具有明显的正向调控作用。

国内目前已经上市的多糖类药物，大多作为免疫增强剂整体增强机体免疫功能(表 1)。

 （表一）

但随着对菌菇多糖免疫功能的深入研究，及肿瘤免疫技术和手段的优化，研究表明：菌菇多糖可以通过调节肿瘤微环境，增强微环境内 T细胞对肿瘤细胞的识别能力，抑制肿瘤免疫逃逸发挥抗肿瘤功效。

菌菇多糖辅助免疫系统，“包抄”肿瘤细胞

菌菇多糖对肿瘤治疗与现代免疫疗法有很多相通之处，如：

调节肿瘤细胞表面特异性识别抗原从而激活或抑制某类免疫细胞，改善肿瘤微环境逆转免疫逃逸现象，改善机体免疫状态从而抑制肿瘤的生长。

 

菌菇多糖从三个方面辅助免疫系统，实现对肿瘤细胞的“包抄与抓捕”：

 第一个方面 

 调节人体免疫检查点 

1992年日本科学家本庶佑团队发现，免疫检查点 PD-1 属于免疫负调控因子。

它可以阻断肿瘤细胞表面免疫下调因子与淋巴细胞之间的信号通路，恢复机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力。

而菌菇多糖，可以直接通过抑制肿瘤细胞，或淋巴细胞表达多种免疫负调控因子，帮助淋巴细胞识别肿瘤细胞，达到抑制肿瘤的目的。

并且，这些理论都在实验研究中，一一得到验证。有研究发现：

香菇多糖可以下调肿瘤细胞表面 PD-L1 蛋白的表达水平，来刺激肿瘤特异性适应性免疫应答，恢复肿瘤细胞对化疗药物的化学敏感性，延长癌症患者的生存率，这也被认为是化学免疫疗法的协同机制。

灵芝孢子粉多糖可以显著降低脾脏以及肿瘤微环境中，淋巴细胞免疫检查点 PD-1、CTLA-4 的表达，且灵芝孢子粉多糖与化疗药物紫杉醇联合使用时，显著地抑制了肿瘤微环境中免疫检查点(PD-1 和 Tim-3)的表达，恢复了肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特异性识别及杀伤功能，有效缓解紫杉醇的毒副作用。

总而言之，基于多糖结构及成分等特点，推测多糖可以直接结合到细胞表面受体，通过下调肿瘤以及淋巴细胞表面免疫负调控因子的表达，并协同化疗药物治疗，增强化疗药物对肿瘤细胞的敏感性，促进机体的免疫应答，增强其对肿瘤的清除率，这也表明菌菇多糖有望从一定程度上逆转肿瘤细胞通过免疫检查抗原引起的免疫逃逸，恢复机体的免疫功能。

 第二个方面 

 促进主要组织 

 相容性复合体 

主要组织相容性复合体(MHC)，又称白细胞抗原(HLA)系统，位于免疫功能相关基因最集中、基因密度最高、多态性最丰富、与疾病关联最密切的一个区域，包含了MHC I类分子以及MHC II类分子，其主要作用是递呈外源性抗原参与机体的免疫反应。

肿瘤抗原只有在与免疫细胞表面MHC 类分子结合后，才能为免疫细胞所识别和有效杀伤。

随着肿瘤细胞的生长与进化，肿瘤细胞可以通过改变 MHC 类的表达进而减少 T 细胞识别，因此，通过增强免疫细胞表面 MHC 和共刺激分子，有助于抑制肿瘤细胞免疫逃逸增强淋巴细胞对肿瘤细胞的识别。

可以说MHC类分子在 T 细胞自身耐受和形成中都起着至关重要的作用。

而菌菇多糖可以通过刺激免疫细胞表面 MHC 类分子的表达，规避肿瘤细胞通过抗原递呈细胞如巨噬细胞等引起的免疫逃逸途径。研究发现：

灰树花多糖YM-2A 组分可以增强树突状细胞 MHC II 类分子和免疫蛋白 CD86 的表达以及巨噬细胞 MHC II类的表达，同时促进促炎因子 CD11b + 的表达，诱导全身性抗肿瘤 T 细胞反应，抑制免疫逃逸达到抑制肿瘤的目的。

灵芝多糖具有生物佐剂活性，灵芝多糖 PS-F2 可以刺激树突状细胞(DC)表达成熟标记分子 MHC II 和 CD40、CD80、CD86 以方便 T 淋巴细胞识别并杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，帮助 T 细胞识别正常化。

 第三个方面 

 调节肿瘤细胞表面 

 跨膜受体Fas因子 

在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞进化出许多机制来破坏免疫系统，并抑制抗肿瘤免疫反应，其中跨膜受体(Fas)与 Fas 配体(FasL)在免疫逃逸中起重要作用，因 Fas 与 Fas 配体(FasL)交联后可诱导免疫细胞凋亡，从而使肿瘤成为机体的免疫豁免部位而逃避免疫系统的攻击。

目前研究发现，菌菇多糖可通过不同途径对肿瘤细胞 Fas/FasL 系统进行调控，逆转肿瘤细胞的免疫逃逸。

孟运莲等研究发现茯苓多糖能增强淋巴细胞 Fas、Bax 基因的表达，增加其对自身或其他免疫细胞 FasL 的凋亡敏感性，并下调肿瘤细胞FasL的表达而降低其对Fas/Fasl系统的反击能力，防止肿瘤细胞发生免疫逃逸，同时辅助细胞毒性 T 淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

总之，通过调节 Fas/FasL 系统来增强淋巴细胞对肿瘤细胞的识别杀伤作用，抑制肿瘤细胞对免疫系统的反攻击，这一思路对进一步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。

最重要的一点，菌菇多糖可调节肿瘤的生存环境！

肿瘤的增殖与生长，主要由于肿瘤细胞建立的肿瘤微环境，肿瘤微环境包括：肿瘤浸润免疫细胞、细胞因子及微环境基质。

肿瘤微环境的重建引起了机体病理生理反应。这个重建的独特网络可以利用免疫细胞的相互作用来支持肿瘤的代谢和生长。

菌菇多糖可以靶向肿瘤微环境、调节免疫应答、降低免疫抑制细胞对于免疫细胞的负调控作用从而起到抗肿瘤作用。

此外，肿瘤微环境内是一个强免疫抑制的环境，微环境和肿瘤细胞之间分泌的免疫抑制因子可通过相互作用，不仅促进肿瘤的生长、转移，更是肿瘤免疫逃逸的重要途径。

而菌菇多糖可在一定程度上抑制肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，阻断其发挥作用的免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫反应。

调节肿瘤的生存环境

菌菇多糖在肿瘤微环境中可以参与免疫调控，研究表明香菇多糖能改善肿瘤微环境的免疫状态、减轻免疫抑制、减少肿瘤细胞的增殖转移及保持正常的免疫应答。

蔡庆超等研究发现灵芝多糖可通过调节肿瘤微环境中Treg 的水平抑制肿瘤免疫逃逸，达到抑制小鼠肿瘤生长的作用。

Kim 调查了冬虫夏草多糖对肿瘤微环境中的树突状细胞(DC)的影响。冬虫夏草多糖促进肿瘤微环境中肿瘤细胞及抗原呈递细胞 MHC 类分子和协同刺激因子如 CD40、CD80、CD86、MHC-I 和 MHC-II 分子的表达，增强同种异体 T 细胞刺激，并减少内吞作用。

证明冬虫夏草多糖可以通过 TLR4 信号传导途径诱导 DC 成熟，在肿瘤微环境中可以调控抑制性免疫细胞，增强免疫细胞的免疫应答，抑制肿瘤细胞免疫逃逸。

近期发现灰树花多糖能抑制肿瘤微环境中 Tregs增殖，促进 CD8 + 细胞浸润到肿瘤微环境中，调节肿瘤微环境免疫状态，促进肿瘤细胞凋亡。

在肿瘤微环境中Tregs可以抑制CD8 + 等免疫细胞激活从而有利于肿瘤免疫逃逸的发生。菌菇多糖可以通过调节 Tregs，激活 CD8 + 细胞改善肿瘤微环境免疫状态，抑制肿瘤免疫逃逸，进而抑制肿瘤生长。

抑制肿瘤细胞分泌免疫抑制因子

肿瘤细胞可产生多种免疫抑制分子，抑制免疫细胞的功能，逃避机体免疫系统的攻击。比如：白细胞介素10 (IL-10)、转化生长因子β1 (TGF-β1)和血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)为肿瘤细胞中常见的免疫抑制分子，肿瘤免疫疗法的最重要目标之一是对抗抑制性免疫细胞的这种负调控作用。

有研究报道：香菇多糖联合化疗药物治疗恶性肿瘤时，香菇多糖可通过降低肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 IL-6、TNF-α 和 TGF-β 的表达来调节 Treg 淋巴细胞的平衡，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，从而增强顺铂化疗药物的抗肿瘤作用增强其对肿瘤细胞的细胞毒性作用。

灵芝多糖、猴头菇多糖等均可通过调节细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2)分泌水平、增强机体免疫功能的作用减轻肿瘤发生过程中的免疫抑制作用。

灵芝孢子粉多糖除了能抑制肿瘤细胞以及 T 淋巴细胞表面免疫负调控因子的表达，还能抑制 B 淋巴细胞免疫负调控因子的分泌，抑制肿瘤血管生成因子的分泌。

▌权威出处：《微生物学报》期刊2021 年；《食药用真菌多糖对肿瘤免疫逃逸调节作用机制研究进展》（彭娟娟，李向敏，王涓 ，谢意珍 ，吴清平）