Cancer Cell：利用机器学习对不同的脑肿瘤转移模型进行分类
很多肿瘤脑转移患者（后简称脑转移）经常出现神经认知症状；然而，了解脑转移如何利用肿瘤肿块效应之外的神经元回路的功能仍然未知。基于此，2023年9月11日西班牙卡哈尔研究所M. Valiente研究团队在Cancer Cell发表论文“Machine learning identifies experimental brain metastasis subtypes based on their influence on neural circuits”。揭示了机器学习根据它们对神经回路的影响来识别实验性脑转移亚型。
作者报告了一个全面的多维模型的脑功能分析的脑转移。通过测试来自不同主要来源和致癌谱的不同脑转移临床前模型，分离了皮质和海马区域对局部场电位振荡活动的异质性影响。报告了一个潜在的分子程序，通过以模型特异性的方式对转录组和突变谱进行评分，从而损害神经元的串扰。此外，对与机器学习策略相匹配的各种大脑活动读数的测量证实了模型特异性的改变，可以帮助预测转移的存在和亚型。脑转移患者会出现神经认知障碍。到目前为止，肿瘤的质量效应是唯一的根本原因。该研究证明独立于大小、数量和位置的变化，机器学习方法可以根据脑转移对大脑活动的影响正确地对不同的脑转移模型进行分类。
图一 脑转移对脑电生理活动的影响
作者将3种脑器官型小鼠癌细胞系（482N1，E0771-BrM，B16/F10-BrM）直接接种到脑中，以消除使用全身接种时转移位置的变量。在实验开始前，20只头部固定的清醒小鼠被训练舒适地休息，并在轮子上移动。记录在两个时间点的多次穿透局部场电位，并比较这些模型在两周生存期内沿肿瘤进化的电位差异。将16通道线性阵列硅探针插入瘤周和对侧无肿瘤区域。对来自皮质和海马区域的LFP振荡活动的分析显示，肿瘤同侧皮质穿透的功率谱普遍下降。变化影响了所有频带，从纹波和慢伽马带到delta和theta活动。它们反映了脑转移模型之间的明显差异。在E0771-BrM和B16/F10- BrM模型中记录了非惊厥性癫痫发作。从肿瘤同侧的海马穿透过程中也检测到类似的振荡变化。
作者的研究结果表明，个体脑转移模型可能会对局部和附近结构的神经通信产生不同的影响。尽管三种不同的脑转移模型接种在同一皮质区域，并且它们对神经通信有普遍的负面影响，但在影响局部（肿瘤周围区域）和远端脑场电位的定性影响方面，模型间的异质性仍然明显。
图二 改变的局部场电位与质量效应或炎症之间的分离
作者在实验终点对3种模型进行了组织学分析，证实肿瘤大小与LFP之间没有相关性，发现三种模型之间的肿瘤大小没有显著差异。总之，作者的研究结果证明肿瘤的质量效应是解释其在神经回路中不是影响的唯一因素。脑微环境包括神经胶质细胞，它们是对转移的发生产生反应的主要成分，作为炎症环境的一部分，对肿瘤的局部进展有非常重要的贡献。因此，探讨了不同的转移是否对周围的胶质细胞有不同的影响。反应性GFAP+星形胶质细胞、Iba1+小胶质细胞/巨噬细胞和Olig2+少突胶质细胞的数量在假手术或不同脑转移模型之间没有差异，作者进一步表明两个更明显的神经回路损伤的潜在原因并不是在这个特定实验设置下观察到的脑转移模型之间的模型间异质性的原因。
图三 广义线性模型定义脑转移瘤之间电生理学特征多样性的关键成分
主成分分析（PC）确定了9个主要方向，一些成分主要区分分类变量，而其他成分则更好地解释了光谱特征变化及其组合的变化。将来自不同实验组的数据投影到9维PC空间中，表明转移模型之间存在分离。类群分布表明，光谱特征对其分离的贡献不同。作者建立了一个广义线性模型来测试哪些特征能更好地识别脑转移。发现在delta和theta范围内的缓慢振荡是所有转移的特征，而每种类型都有独特的特征。对于E0771-BrM乳腺模型，alpha和γ活性的变化也有贡献了，而只有alpha活性是B16/ F10-BrM黑色素瘤模型的特征。这一点，再加上振荡带之间的比例，有助于从482N1肺癌模型中识别乳腺癌和黑色素瘤。总之，这一分析表明，光谱特征的PC分析应该有助于区分脑转移亚型。
综上所述，该文主要揭示了以下几点：脑转移实验模型概括了神经元影响异质性；肿瘤质量效应无法解释其潜在机制；分子特征在具有高神经影响的模型中得到丰富；大脑活动模式的改变可预测转移的存在和亚型。这项研究已经确定了Egr1（一种转录因子），它可以通过其在血管生成中的作用，直接或间接地调节突触通信。这种方法不仅会提供基础使用电生理学与新兴非侵入性多模式方法早期诊断，这将减少使用手术定义和描述脑转移，也可能防止或减少转移对生活质量的影响。
重要的是，虽然数据反映了来自减少的实验室模型和有限的样本量的结果，诊断人类脑转移的复杂性仍然需要一种先进的方法。为了实现这一目标，在临床实践中将系统的神经认知评估与可用的客观和验证的测试是至关重要的。这项工作将提供与脑转移相关的神经认知障碍的管理良好的临床数据库，可用于验证临床前发现和设计潜在的临床干预措施。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.07.010
参考文献
Sanchez-Aguilera A, Masmudi-Martín M, Navas-Olive A, et al. Machine learning identifies experimental brain metastasis subtypes based on their influence on neural circuits [published online ahead of print, 2023 Aug 28]. Cancer Cell. 2023;S1535-6108(23)00250-7. doi:10.1016/j.ccell.2023.07.010
编译作者：知有（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
