颅底脊索瘤患者易忽略的问题：放疗的副作用到底有多大？（上篇）
本文是欧洲粒子线治疗网络（EPTN）对于接受光子、质子治疗后，成年脑肿瘤及颅底肿瘤患者的常见放疗毒副作用的总结以及随访建议。
主要提及的放疗毒副作用包括：脱发、神经功能症状、对认知功能的影响、内分泌障碍、视觉和听觉功能损伤、以及脑部功能学和解剖学的变化等。
本篇主要讨论放疗对头发毛囊、脑部神经功能、认知功能和内分泌功能的影响。
1、 放疗造成的脱发
颅脑放疗的常见副作用之一是脱发，或者与年龄不相符的头发密度降低。
放疗引起的暂时性或永久性脱发，可让患者产生十分严重的社会心理影响。而造成脱发的根本原因，是皮肤毛囊受到了放射线照射。
为了避免永久性脱发，应该将头发毛囊的D 0.03 cc的照射剂量限制在≤25Gy（2Gy/次的常规分割下）。
对于接受质子治疗的原发性脑肿瘤患者，2％的头发毛囊剂量（D2%）是预测会发生1级或以上级别脱发的预测参数。
对于这方面的放疗副作用，建议患者在放疗前和放疗两年半后，对脱发的情况进行评估和分级。
2、 神经功能症状
放疗也可能对神经系统产生影响，例如引发局灶性神经功能缺损和癫痫。这些副作用可能对患者的日常生活产生重大影响。
尤其是当幕上脑、小脑和脑干的放疗接近剂量体积限制时，就需要予以特别关注。
患者可以考虑使用一些药物，例如类固醇和AED（抗癫痫药）等，这些药物有助于控制神经系统的症状。
然而，尽管使用抗癫痫药物，15%-35%的脑肿瘤患者仍会出现癫痫发作。不受控制的癫痫发作，可导致高发病率，并对患者的生活质量产生负面影响。
除了肿瘤本身之外，放射性脑损伤如水肿、放射性坏死和颅内高压也可能导致癫痫。
放疗引起的局灶性神经功能缺损是因为脑细胞受损而引起的，通常称为放射性坏死。
其他神经功能障碍还包括步态障碍、语言障碍、颅神经病变等。
为了尽量减少放射性坏死，以及其伴随的继发性局灶性神经功能缺损、癫痫等，接受放疗的全脑容量应尽量保持合理的最低剂量（ALARA）。
建议接受60 Gy（EQD2，以2 Gy分割的等效剂量）的大脑体积低于3 cc，并且应将D 0.03cc保持在54 Gy（EQD2）以下，以保护脑干。
然而，在制定剂量的基础上，应该始终考虑有足够的计划靶区（PTV）覆盖。
3、神经认知功能
人们已经进行了各种尝试，以在放疗时更好的保护认知功能。例如，照射时避开海马体，以及放疗同时服用美金刚等。
更先进的放疗技术，例如粒子线治疗（质子、重离子），在治疗脑肿瘤患者时，也体现了有望改善神经认知功能的临床优势。
对于脑肿瘤的放疗，幕上脑、小脑、胼胝体、丘脑、脑室周围间隙和海马体被认为是可能影响神经认知功能的最重要的风险器官（OARs）。
例如，额叶的执行功能与放疗剂量相关。左颞叶和左海马接受至少60 Gy的体积(V 60Gy)，可能会带来较差的言语延迟回忆，而较差的言语即时回忆与左颞叶的V 40Gy相关。
另外，某些大脑纤维束的损伤也可能引起认知障碍。
尽管海马体接受的放疗剂量与记忆力下降之间的关系仍存在争议，但建议对海马体的放疗剂量保持尽可能的低。
建议患者在放疗前，以及随访第1年、2.5年、5年、10年和15年后，使用CTCAE v5.0 标准，对认知障碍、注意力集中和记忆障碍进行评估。
4、 内分泌功能
脑肿瘤放疗后的另一常见问题是神经内分泌功能障碍。这与对下丘脑-垂体轴的照射有关，并且存在剂量依赖性。
首先受到影响的是生长激素 (GH)，其次是促性腺激素，包括促卵泡激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)、以及促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和促甲状腺激素 (TSH)。
神经内分泌功能障碍的症状包括：疲劳、厌食、肌肉无力和嗜睡，以及不孕症（促性腺激素）、低血压 (ACTH) 和体重增加 (TSH) 等。
这种下丘脑-垂体轴的功能障碍与显著的发病率和死亡率有关。
另外，有些患者在放疗之前就已经存在激素缺乏症状，这主要是由于既往手术、肿瘤的位置和肿瘤类型所引起的，因此建议患者在治疗前就进行激素筛查。
神经内分泌功能障碍相关的放疗风险器官（OARs）是下丘脑和垂体。
根据一项对58名脑胶质瘤患者的回顾性研究中，针对下丘脑-垂体轴的放疗，会引发临床相关的生长激素、促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促甲状腺激素(TSH)的阈值剂量分别为10Gy、30Gy、32Gy和40 Gy。
欧洲粒子线治疗网络（EPTN）对于脑垂体的照射，提出平均受照剂量（D mean）应该低于45 Gy（EQD2），以预防全垂体功能减退症。
值得注意的是，垂体功能减退症的临床表现可能非常不明确，其症状多种多样，很难定义一套详尽的临床毒副作用进行评估。因此建议对所有的患者进行内分泌功能障碍的临床随访和替代治疗的记录。
另外，仅诊断为“垂体功能减退症”，是无法对不同的荷尔蒙控制轴进行区分的。
因此，还需要对几项最重要的垂体-丘脑激素，包括生长激素 (GH)、促甲状腺激素 (TSH)、泌乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促性腺激素进行额外评估。
对于垂体或下丘脑接受低剂量（平均受照剂量低于20 Gy EQD2）的患者，上述评估是可选的。
但对于垂体或下丘脑接受高剂量放疗（平均受照剂量高于20 Gy EQD2）的所有患者，都应该进行血液检查以筛查内分泌疾病。
推荐进行以下检查：电解质、皮质醇（上午10点前）、TSH/游离T4、泌乳素、FSH/LH、雌二醇（上午9点）、睾酮和性激素结合球蛋白 (SHBG)。胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 通常会降低，但在生长激素(GH)缺乏时可能是正常的。
这些检查应该在放疗前，随访第1年、第2.5年、第5年、第10年和第15年后进行，但最好每年能进行一次内分泌随访。
参考文献：
De Roeck, L., van der Weide, H. L., Eekers, D. B., Kramer, M. C., Alapetite, C., Blomstrand, M., ... & Lambrecht, M. (2022). The European Particle Therapy Network (EPTN) consensus on the follow-up of adult patients with brain and skull base tumours treated with photon or proton irradiation. Radiotherapy and Oncology, 168, 241-249.
