PD-1/VEGF双抗丨荣昌开启I期临床，康方再获优先审评

创新药的研发充满了未知，很多II期临床研究结果亮眼的产品，推进到III期，也有很大的失败性。已经感受到资本撤出的生物医药行业，基于已成药成熟靶点的技术迭代升级，是有效降低研发成本和风险的选择。

——快 讯——

荣昌生物布局双抗

2023年8月29日，荣昌生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了RC148的一期临床试验。

继而查询到chinadrugtrials网站上首次公示日期为2023年8月10日。

根据临床注册信息，RC148为一款PD-1/VEGF双抗。本研究旨在评估RC148的安全性、耐受性、最大耐受剂量/最大给药剂量、药代动力学（PK）、药效动力学、免疫原性、II期推荐剂量以及初步的抗肿瘤疗效。

作为ADC研发翘楚的荣昌生物，也开始聚焦双抗研发。足见当下的生物医药领域的竞争是多么惨烈。率先聚焦PD-1/VEGF双抗的为荣昌生物 ，进展迅速。

康方生物 PD-1/VEGF双抗速度

2023年8月24日，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）官网公示显示，康方生物（9926. HK）全球首创的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗，AK112）被纳入拟优先审评品种公示名单。

依沃西单抗是继开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗）之后，康方生物又一个在新药上市许可申请中获得优先审评的全球首创双特异性抗体新药。此前，开坦尼®的NDA在优先审评条件下，仅9个月即成功获批上市，成为全球首个获批上市的肿瘤免疫治疗双抗新药。

2023年8月4日，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的PD-1/VEGF双抗 （AK112, 依沃西）联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床研究结果在国际顶级医学期刊《柳叶刀》旗下子刊eClinical Medicine（影响因子 15.1）全文发表。

其实，早在2022年10月31日，康方生物就对外宣布，其近日在日本召开的2022年亚洲肺癌大会（ACLC 2022）上，以口头报告形式发表了PD-1/VEGF双特异性抗体AK112（依沃西单抗）联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ib期临床研究数据。AK112是康方生物完全独立自主研发的全球首创双特异性抗体新药，也是全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗。

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行口头报告

而在2022年10月20日，CDE网站公示，依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），拟被纳入突破性治疗品种名单，用于联合化疗治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。

值得一提的是，这是依沃西治疗肺癌的第二个突破性疗法认定，此前2022年9月，依沃西一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）已经被CDE纳入突破性治疗品种名单。

既往有人问我，你关注的是哪家企业的研发，我的列表中绝对会有普米斯。技术派，同样布局了类似的靶点双抗：PM8002（PD-L1/VEGF双抗）

2022年2月和4月，PM8002分别在中国获得适应症为三阴性乳腺癌、以及与标准化疗联用治疗不可手术肝细胞癌（HCC）的临床试验默示许可。

历史总是惊人的相似，康方生物首款上市的双抗是卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗），采取的是布局尚未满足的复发转移性宫颈癌领域，获得突破性疗法认定，快速获批上市。在竞争激烈的肺癌领域，聚焦临床难点进行创新突破，对于依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），也是向难而生的选择。而康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4双抗），布局的靶点是PD-L1和CTLA-4，进度较缓。而在免疫联合抗血管协同增效的背景下，进行双抗的技术迭代，究竟是PD-1/VEGF还是PD-L1/VEGF，我脑海中想到的是PD-(L)1/TGF β 双抗|恒瑞，君实全速推进，默克暂停肺癌III期 在此就不再延申，机制的夯实，才能让产品行稳致远，否则也会陷入到PD-L1/TGFβ联合ADC进行试验布局的境地。而说到ADC和双抗的故事，也是非常值得探讨的。

——遵循趋势去做事——

创新药的研发和投资，更加强调趋势，在FDA和CDE近年来的改革趋势来看，是鼓励创新，摒弃伪创新的。特别是PD-1赛道的同质化现象，导致双抗赛道，无论是FDA还是CDE，更加强调双抗是否解决了尚未满足的临床需求，对于简单的靶点的重叠却布局已有单靶点单抗布局的癌种，是轻易不会给与快速审批通道资格的。而之前有遇到做ADC赛道的人在历数双抗的缺陷，细说ADC的优势。于我而言，如果从事这行的初心是为了患者获益，那无论是ADC还是双抗，作为时下火热的两个赛道，不应该是敌人，而都应该寻找到本身发展的方向。两者不是不可相交的平行线。也有不少企业在描绘双抗ADC的未来蓝图。另外，从我本身角度来说 ，我反倒认为双抗的未来幻想要高于ADC。首先ADC面临HER2靶点限制，在Claudin18.2靶点没有突破之前。无论是ZW25，还是DS-8201，都没有突破Her2靶点的限制。也意味着适应症也只聚焦于Her2实体瘤领域，而更难的是linker和payload的改良。另外，ADC在我读书时，是划分到化疗药物范畴的。机制上讲，是更为精准的化疗药物的定点释放，那就决定了它的适应症是肿瘤领域。双抗，从1960s概念的提出，到现在9款产品上市，有5款是今年获批的。足见近年来，双抗无疑是迎来了黄金发展的时代。而细数这9款双抗/融合蛋白的适应症，肿瘤适应症居多，但也有其他的非肿瘤适应症。且双抗的机制，以肿瘤适应症为例，目前看，有三类：

• 聚焦肿瘤和免疫细胞上的靶点，起到拉近两者的作用（CD3/EpCAM双抗）

• 聚焦肿瘤细胞上的两个靶点，减少耐药现象（EGFR/c-MET）

• 聚焦T细胞上的两个免疫检查点，减少免疫逃逸，增加患者响应率（PD-1/CTLA-4）

双抗的灵活度更高，应用范围更广。但终归核心一点， 无论是ADC还是双抗，其实都是一种药物的形势和载体，更加聚焦的应该是其实用性。创新时代，比拼的终归还是产品的硬核实力。期待有更多产品的上市，满足更多难治性患者对于美好生活的追求。

参考文献

DOI\https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102106IF: 15.1 Q1 .