2周杀死20%衰老细胞！《Nature》子刊：新抗衰药效果好，安全放心

细胞衰老作为十二大衰老标识之一，是导致很多组织器官衰老的直接元凶。细胞衰老的重要地位，连带着靶向清除衰老细胞的Senolytics抗衰药的身价也水涨船高，无数学者争相研究。

目前，Senolytics家族包括达沙替尼+槲皮素、ABT-737等一众热门成分。但是，它们各有各的局限性，有的副作用大、有的生物利用度低，作为抗衰老药进行大范围使用还有很多不足。

近日，美国麻省理工学院团队在《Nature Aging》发布新成果，利用AI模型，从804959种分子中筛选出了3种拥有衰老细胞清除活性的化合物，效果可能比ABT-737等抗衰药更强大。

在研究中的80多万个分子中，有3种化合物脱颖而出：BRD-K20733377、BRD-K56819078和BRD-K44839765。AI表示，它们在抗衰方面能够精准靶向，有的放矢。

当然，这种清除衰老细胞的能力当然不能AI一个人说了算，还得靠细胞和动物试验进一步验证。

研究团队先进行了细胞试验。在不同方法诱导的衰老细胞中，3种化合物不仅能够清除各种原因形成的衰老细胞，还表现出了与AI预测结果相似的高选择性。也就是说，在清除衰老细胞时，不会对其他健康细胞造成太大的损伤。

后续进一步的小鼠试验，研究团队选择了BRD-K56819078作为主要研究对象，因为它在3种化合物中选择性最强。

因为衰老细胞侧重于在肾脏中累积，且肾脏中衰老相关生物标志物的增加比其他组织中更显著。由此，团队使用了老年小鼠的肾脏作为试验对象。

试验使用的老年小鼠为80周大，大致相当于60岁的人类。

试验测量了小鼠肾脏中的衰老标识SA-β-gal，SA-β-gal阳性率越高，说明组织中的衰老细胞越多。在使用BRD-K56819078清除衰老细胞前，年轻小鼠肾脏中的SA-β-gal阳性面积平均比老年小鼠肾脏少约40%。

治疗后，使用药物的老年小鼠衰老细胞显著减少。与对照组相比，平均减少20%。

此外，接受治疗的老年小鼠中，p16和p21的mRNA表达也显著降低，分别平均降低约60%和约30%。p16和p21mRNA的表达与衰老相关泌表型(SASP)有关，它们的表达降低，说明药物使老年小鼠体内的衰老程度得到了减轻[1]。

图注：小鼠用药后的SA-β-gal阳性及p16和p21mRNA的表达结果

由此可见，AI筛选的Senolytics可以有效清除衰老细胞，并减少肾脏中衰老相关表型的表达，效果显著。

2周就能抗衰，AI选新药还有这等好事？派派还是有点不信的，万一这药有其他的副作用呢？

要研究药物安全性，需要请出我们的比较标杆ABT-737。

ABT-737作为衰老细胞清除药物的选择性较差，但是后续很多其他具有清除衰老细胞活性的化合物(包括衰老细胞清除药ABT-263)，是科学家基于ABT-737的药理性质进一步发现的，所以用ABT-737作为比较标准比较有意义。

比较结果显示，这3种化合物的优点还不止于有效清除衰老细胞这一基本功能，可以说是方方面面弥补了之前各种Senolytics的不足。

No.1

低浓度抗衰，保正常细胞无忧

试验对用药后不同时间的细胞活力进行了测量。

结果显示，在1.5-3μM浓度下，BRD-K20733377，BRD-K56819078和BRD-K44839765可选择性地消除衰老细胞，而对照细胞的活性没有受到影响。

相比之下，ABT-737虽然降低了衰老细胞的活力，但在0.2和1.5μM等较低浓度时，就会使正常细胞的活力降低约20%~50%，是不分敌我的无差别攻击！

图注：不同Senolytics处理后，衰老细胞（蓝）和正常细胞（灰）活性比较

从中可以看出，比起ABT-737，AI选择的化合物表现除了更有前景的选择性，在清除衰老细胞时靶向更精准。

No.2

口服潜力好，吃进去就能抗衰

目前，这3种化合物都还没有在临床中以任何形式进行使用。如果要进一步进行临床试验，给药方式就变得至关重要，方便的给药途径更有助于推广。

幸运的是，这3种化合物都基本符合临床口服药的准则。

要成为口服药物，需要满足几点：（1）符合Lipinski结构，这是一种用于预测药物分子口服生物利用度的规则；（2）具有7-10个可旋转键；（3）拓扑极性表面积Å2在109-143之间。

而AI筛选出的3种化合物大致都满足上述要求，而ABT-737的化学结构与口服的标准相差甚远，是远远比不上前面的三位兄弟了。

也就是说，通过口服给药，人体很难吸收ABT-737，而这3种化合物容易口服吸收，拥有很好的临床应用前景，适合作为口服药开发。

No.3

无毒无公害，安全放心抗衰

俗话说“是药三分毒”，对于一个药物来说，毒性低是很重要的。研究表明，AI选择的这3种药物的肾毒性和肝毒性较低。

要研究药物对于器官的毒性，就是要研究药物在一定剂量浓度对于器官中细胞的抑制作用，这一抑制效果可以用IC50（半数抑制浓度）体现。也就是在抑制50%的衰老细胞时所需的药量，药量越小，说明起效越快。

数据显示，这3种化合物抑制正常细胞活性的的IC50值均≥20µM，大概是它们抑制衰老细胞活性的2倍。

也就是说，在研究中选择性消除衰老细胞的最高浓度10μM下，它们可能不具有强烈的肾毒性或肝毒性，只靶向特异性参与细胞衰老的途径。

图注：3种化合物与ABT737的基本理化性质

除了器官毒性，溶血性也是药物毒性检测中的一个重要指标，溶血会杀伤全身细胞，可谓是剧毒之王。

结果显示，除了ABT-737，在达到100µM浓度前，所有3种化合物均未诱导明显的溶血。研究中，团队在抗衰老方面使用3种化合物的最高剂量是10µM，10µM对比100µM是10倍的差别。也就是说，3种化合物普通的抗衰老剂量不会产生溶血反应。

从这些数据中可知，AI选择的3种化合物毒性低，对于衰老细胞的用作浓度和其他细胞的作用浓度差异大，特异性明显。

时光派点评

这一次麻省理工团队使用AI筛选抗衰药物的尝试，给我们展示深度学习对于寻找衰老药物的前景，筛选速度快，而且命中率高。

从80多万个化合物中确定的3种Senolytics药物，都表现出了很好的理化性质和对于衰老细胞的高度靶向性，显著降低了衰老细胞负荷和衰老相关基因的mRNA表达。

如果以后可以在人体临床中进一步验证，一定可以给Senolytics治疗衰老提供新的方向。

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参考文献

[1]Wagner, K. D., & Wagner, N. (2022). The Senescence Markers p16INK4A, p14ARF/p19ARF, and p21 in Organ Development and Homeostasis. Cells, 11(12), 1966. https://doi.org/10.3390/cells11121966