东方肝胆团队发表晚期胆道癌化疗联合免疫治疗潜在生物标志物
有着“小癌王”之称的胆道恶性肿瘤（BTC）的治疗一直是临床的难点，但近年来，随着FGFR、IDH1等靶向治疗药物的问世，在aBTC二线治疗中进行了人群细分。同时，随着TOPAZ-1、Keynote-966两项aBTC一线治疗III期研究的成功。免疫联合化疗已经成为aBTC的新的标准治疗方案。但对于如何筛分免疫治疗获益人群，即免疫治疗潜在生物标志物，则是研发的热点也是难点问题。本次带来的文献是东方肝胆外科医院袁振刚教授团队最新发表在Nature Communications期刊上的一篇有关晚期胆道癌化疗联合免疫治疗潜在生物标志物的文献。
——Nature Communications 期刊介绍——
期刊名： Nature Communications
期刊名缩写：NAT COMMUN
期刊ISSN：2041-1723
E-ISSN：2041-1723
2022年影响因子/JCR分区：17.694/Q1
学科与分区：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES - SCIE(Q1)
出版国家或地区：England
出版周期：Bimonthly
出版年份：2010
——摘 要——
胆道肿瘤（BTC）的预后仍不令人满意。这项单臂，II期临床试验（ChiCTR200036652）研究了信迪利单抗联合吉西他滨和顺铂作为晚期BTC患者一线治疗的疗效、安全性和预测性生物标志物。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括毒性、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）；探索终点为多组学生物标志物。
图1. 研究设计流程图
表1.患者统计数据和基线数据
研究共计纳入30名患者并接受治疗
给药方式：吉西他滨（1000 mg/m2）和顺铂（25 mg/m2）分别在第1天和第8天给药，每21天一次，共6-8个化疗周期。在每个21天周期的第1天静脉注射信迪利单抗（200mg）。这种联合方案一直持续到疾病进展、无法忍受的毒性或完成6-8个周期的治疗。对完成6-8个周期（由治疗医生和患者决定）的联合治疗的患者进行为期2年的信迪利单抗维持治疗。在此治疗期间，不允许对信迪利单抗进行任何形式的剂量调整。
患者可以在任何时候退出这项试验，而不会中断他们的标准治疗或损害他们潜在参与其他研究的机会。如果研究者有理由相信进一步的治疗会损害患者的健康，他们可以终止患者的参与。同时回顾每6周接受一次疗效评估的患者，检查血常规、肝肾功能、血清电解质凝固水平、肿瘤指标和免疫相关指标。此外，在每次访问期间对他们的安全状况进行了评估。补充材料中提供了详细的研究方案和统计分析计划。
研究结果：中位OS和PFS分别为15.9个月和5.1个月，ORR为36.7%。最常见的3或4级治疗相关不良事件是血小板减少症（33.3%），没有报告死亡或意外安全事件。
图2. Kaplan-Meier曲线与客观反应率的研究
表2. 在所有治疗患者中的不良反应事件
图3. 基因组突变谱概述以及基因改变与临床反应之间的关系
A. 队列中基因组突变谱的概述（n=30）。B. 应答组ATM突变率较高，应答组有3例ATM突变（n=11），无应答组无ATM突变（n=19）。Fisher精确检验用于确定两组之间的统计学显著性。C、 D BAP1突变与PFS和OS相关，表现出较长的生存趋势。p值基于双侧对数秩检验。E HRR途径基因突变表现出优越的ORR，HRR途径突变组有7例患者实现PR（n=9），HRR通路基因野生型组有4例患者实现了PR（n=21）。Fisher精确检验用于确定统计学显著性在两组之间。F、 G HRR通路基因改变显示出优越的生存结果，p值基于双侧对数秩检验。染色质重塑基因中的H功能缺失突变表现出优越的ORR，7名患者在染色质重构基因改变组中实现了PR（n=11），4名患者在染质重塑基因野生型组中实现PR（n=19）。Fisher精确检验用于确定两组之间的统计学显著性。I、 染色质重塑基因的J功能缺失突变显示出优越的生存结果，p值基于双侧对数秩检验。（CRg：染色质重塑基因）。
图4. 应答者和非应答者差异表达基因的鉴定和免疫细胞图谱分析生物标志物分析显示：同源重组修复相关基因突变或染色质重塑基因功能缺失突变的患者更能从PD-1单抗联合GC方案中获益。多种免疫相关signature与疗效及预后显著相关。研究还首次在BTC中发现患者基线肿瘤组织中高浸润水平的肥大细胞与更低的应答和更差的生存显著相关。
参考文献
Zeng TM, Yang G, Lou C, Wei W, Tao CJ, Chen XY, Han Q, Cheng Z, Shang PP, Dong YL, Xu HM, Guo LP, Chen DS, Song YJ, Qi C, Deng WL, Yuan ZG. Clinical and biomarker analyses of sintilimab plus gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced biliary tract cancer. Nat Commun. 2023 Mar 11;14(1):1340. doi: 10.1038/s41467-023-37030-w. PMID: 36906670; PMCID: PMC10008621.
扩展阅读
TOPAZ-1研究
Keynote-966研究
最终分析时的总生存期，帕博利珠单抗+Gem/Cis组mOS为12.7（11.5-13.6）m，安慰剂+Gem/Cis组mOS为10.9（9.9-11.6）m。HR 0.83 （95% Cl，0.72-0.95）p=0.0034，低于p=0.0200的显著性界限。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。
预定义的生物标志物分析表明，同源重组修复途径基因改变或染色质重塑基因功能缺失突变的患者表现出更好的肿瘤反应和生存结果。
此外，转录组分析显示，明显更长的PFS和肿瘤反应与3基因效应T细胞标志或18基因炎症T细胞标志的更高表达有关。（原文为：Furthermore, transcriptome analysis revealed a markedly longer PFS and tumor response were associated with higher expression of a 3-gene effector T cell signature or an 18-gene inflamed T cell signature.）
信迪利单抗加吉西他滨和顺铂符合预先指定的终点，并显示出可接受的安全性，多组学潜在的预测性生物标志物已被鉴定，值得进一步验证。
Kaplan-Meier对总生存率的估计（n=30）
Kaplan-Meier通过RECISTv1.1估计无进展生存率（n=30）。
肿瘤大小的靶病变从基线到最佳反应的变化（n=30）。
显示治疗结果的泳图（n=30），每个条形的长度代表IIT人群中每个患者的治疗持续时间。
