23ASCO丨胃癌辅助失败，ICIs是否到了踩刹车的时候了？
繁忙的出差周告一段落，抓紧学习起2023ASCO大会各种研究数据解读，会持续更新，敬请期待。
——前 言——
既往还没有完全只负责肝胆胰领域时，对于胃癌的系统性治疗的各种研究也能做到如数家珍，那时候制作的一些幻灯图片现在复习起来也能一目了然。当时也是以O药的ATTRACTION系列研究和Checkmate系列研究如何过度，K药如何更加设计激进，像是在复盘看不见硝烟的医学设计战场上的战况。
随着晚期胃癌系统治疗从三线到一线的跨越式发展，K药也进一步拓展到Her2阳性胃癌领域，鉴于围术期早用免疫早获益理念的推行和商业化价值，围术期的免疫治疗进展自然成为当下的竞逐热点。本次ASCO大会上也公布了ATTRACTION-5研究的部分数据。
——2023ASCO丨ATTRACTION-5研究——
ATTRACTION-5试验：纳武利尤单抗联合化疗作为病理学Ⅲ期（pStage Ⅲ）胃或胃食管交界处（G/GEJ）肿瘤的术后辅助治疗
研究背景：
纳武利尤单抗联合化疗（N+C）一线、纳武利尤单抗单药三线及后线治疗晚期或复发性胃癌/胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者已经验证是有疗效的。
在亚洲，D2或更大范围胃切除术后的辅助化疗是 病理III期（pathological stage III ，pStage III ）G/GEJ患者广泛使用的治疗标准。然而，标准辅助化疗对pStage III G/GEJ的疗效有限。
ATTRACTION-5是评估免疫检查点抑制剂与化疗联合辅助治疗pStage III G/GEJ癌症的第一个III期研究。在此，我们报道了N+C作为术后辅助治疗的第一个验证性结果。
研究方法：
ATTRACTION-5研究是一项在日本、韩国、台湾和中国进行的多中心、双盲、随机研究。
我们纳入了接受D2或更大范围胃切除术的pStage III G/GEJ癌症患者。
研究人员为每位患者选择了合适的辅助化疗（替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钾[S-1]疗法或卡培他滨加奥沙利铂[CapeOX]疗法），然后根据国家和疾病分期作为分配因素，将患者随机（1:1）分配到N+C或安慰剂加化疗（P+C）组。
主要终点是独立中心影像学评估的无复发生存率（RFS）。根据ACTS-GC研究和CLASSIC研究的结果计算样本量（假设的危险比[HR]为0.67；假设的3年RFS为71%对60%）。次要终点是研究者评估的RFS、总生存率（OS）以及3年RFS和OS发生率。
研究结果：
2017年2月至2019年8月，共有755名患者接受了随机分组：377名患者被分配到N+C组，378名患者分配到P+C组。RFS的最终分析是基于2022年8月的临床数据截止值进行的，在最后一名患者随机分组后至少随访36个月。
未达到独立中心影像学评估的RFS主要疗效终点（HR, 0.90；95.72% CI，0.69–1.18；P=0.4363），N+C组的3年RFS发生率为68.4%（95%CI，63.0–73.2），P+C组为65.3%（95%CI，59.9–70.2）。计划的术后辅助治疗完成率N+C组为61.5%，P+C组为71.4%。
安全性方面：N+C组3级TRAE、严重TRAE和导致停药的TRAE发生率分别为54.4%、25.3%和9.2%，P+C组分别为46.8%、10.7%和3.5%。
研究结论：
在D2或更大范围胃切除术后pStage III G/GEJ癌症患者中，N+C与P+C的ATTRACTION-5研究未达到RFS的主要终点。ATTRACTION-5研究中的安全状况与其已知的安全状况一致。临床试验信息：NCT03006705。研究发起人：小野制药；百时美施贵宝。
几家欢喜几家，O药失利于胃癌术后辅助治疗。罗氏的T+A继获得晚期HCC一线系统治疗适应症以后，再下一城，肝癌术后辅助的III期IMbrave050研究也获得了成功。详情见：首个肝癌术后辅助阳性III期研究亚组分析，治愈肝癌更近一步？此次ASCO大会上，
——2023ASCO丨IMbrave050研究——
Ⅲ期IMbrave050试验的疗效、安全性和患者报告结果(PRO)：阿替利珠单抗(atezo)+贝伐珠单抗(bev)辅助治疗vs.主动监测接受切除或消融后疾病复发高风险的肝细胞癌（HCC）患者
研究背景：
IMbrave050研究中，在手术切除或消融后具有高复发风险的肝细胞癌患者，与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的无复发生存率（RFS）方面显示出统计学意义和临床意义的改善。此外，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组的安全性通常是可控的。在这里，我们还报告了来自IMbrave050的患者报告结局（PRO，patient reported outcomes）。
延伸阅读：（2009 年FDA对 PROs 的定义为：直接来自患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，不包括医护人员及其他任何人员的解释。EMA在《关于医疗产品评估中使用健康相关生活质量（HRQL）测量方法的监管指南的反思 文件》中将 PROs 定义为“任何结果是基于患者对自身疾病和治疗的感知并直接由患者自身评估”。两者都强调直接来自于患者本身的评价，但目前应用较多的是美国FDA的定义。）
IMbrave050研究设计
研究方法：
IMbrave050（NCT04102098）纳入了手术切除或消融后复发风险较高的HCC患者。
Pts被随机分为A组（atezo+bev）或B组（主动监测）。
A组的Pts接受atezo 1200 mg+bev 15 mg/kg IV q3w，为期一年（17个周期）。B组的Pts接受了一年的积极监测，在独立审查机构（IRF）确认复发后，有资格交叉使用atezo+bev。
主要终点是IRF评估的RFS。预先指定的探索性分析包括全球健康状况（GHS）/生活质量（QoL）、身体功能、角色功能、情绪功能和社会功能与基线相比的变化。
研究终点为独立审查机构评估的无复发生存率。
研究结果：
ITT人群包括A组和B组的334名患者。中位随访时间为17.4个月（临床截止日期：2022年10月21日），IRF-RFS HR为0.72（95%可信区间：0.56,0.93；P=0.0120）。
在安全评估人群中，332名A组患者中41%和330名B组患者中13%发生3级或4级不良事件。在ITT患者中，从基线到治疗/监测周期17，两组的IL42完成率保持在93%。通过GHS/QoL和身体、角色、情绪和社会功能量表测量，两组患者在基线时的平均得分较高且相似。在第17个周期中，与基线相比的平均变化并不显著，各组之间的平均变化相似，如重叠的95%置信区间所示。患者的GHS/QoL和功能一直维持到第17个周期，在任何时候都没有观察到有临床意义的恶化。
研究结论：
与主动监测相比，接受atezo+bev治疗的患者的RFS有统计学意义和临床意义的改善。Atezo+bev的安全性通常是可控的，并且与每种治疗单药的既定安全性和潜在疾病一致。
PRO结果分析显示，atezo+bev和主动监测之间的总体健康相关生活质量（HRQoL）和功能相似，并且在具有治疗意图的程序后用辅助atezo+bev治疗HCC高危患者不会导致HRQoL或功能的临床意义恶化。临床试验信息：NCT04102098。研究发起人：罗氏公司。
延伸阅读：IMbrave050研究数据 2023 AACR
截止2022年10月21日；中位随访时间17.4个月。截止时，atezo+bev组334名患者中有110名（33%）和主动监测组334例患者中有133名（40%）出现疾病复发或死亡。与主动监测相比，atezo+bev可显著改善IRF评估的RFS
两组的RFS数值都未达到，HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012；P值小于P 值低于预设的阳性界值 0.0195，该研究达到了主要研究终点。
INV评估的RFS结果与IRF评估的RFS结果一致
经IRF评估，atezo+bev组的疾病复发率比主动监测组低33%
IRF评估的RFS亚组
OS高度不成熟，事件-患者比例为7%（n=47）
atezo+bev组又有7人死亡（27人vs 20人）
HCC复发导致的死亡人数相似
随机分组后1年内有3例与新冠肺炎相关的死亡，全部发生在atezo+bev组
主动监测组的患者被允许在IRF确认复发后或在第二次切除或消融后直接交叉接受atezo+bev，在主动监测期间发生RFS事件的133名患者中，81名（61%）转为atezo+bev
——总 结——
术后辅助治疗的大III期研究，有成功者，失败者更多。真正的患者临床获益才是最重要的。 机制的探索更多应该聚焦到临床转化研究上。持续跟进最新前沿免疫进展动态。
