NEJM丨KRAS抑制剂±西妥昔单抗对结直肠癌的疗效与安全性

——KRAS G12C抑制剂——

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。

肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率

尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是“不可成药的”。而随着KRAS p.G12C药物——Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门缝。

——Adagrasib在肺癌领域的适应症——

KRAS G12C抑制剂——adagrasib

• 2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。

  
  

Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者，同期，再鼎医药获得了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。

——Adagrasib在结直肠癌领域的探索——

研究设计

• 在这项 I/II 期、开放标签、非随机临床试验（NCT03785249），研究者将经过大量预处理的转移性结直肠癌患者与 KRAS G12C 突变型转移性结直肠癌患者接受Adagrasib单药治疗（600 毫克，每天两次口服）或Adagrasib（相同剂量）与 每周一次静脉注射西妥昔单抗（初始负荷剂量为每平方米体表面积 400 毫克，随后剂量为每平方米 250 毫克）或每 2 周一次（剂量为每平方米 500 毫克）。主要终点是客观反应（完全或部分反应）和安全性。

研究结果

Figure 1. Clinical Activity End Points with Adagrasib Monotherapy.

Figure 2. Clinical Activity End Points with Adagrasib plus Cetuximab.

• 结果显示，截至 2022 年 6 月 16 日，共有 44 名患者接受了Adagrasib，32 名患者接受了Adagrasib和西妥昔单抗的联合治疗，中位随访时间分别为 20.1 个月和 17.5 个月。在单药治疗组（43 名可评估患者）中，19% 的患者有客观反应（95% 置信区间 [CI]，8 至 33）。中位反应持续时间为 4.3 个月（95% CI，2.3 至 8.3），中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，4.1 至 8.3）。在联合治疗组（28 名可评估患者）中，反应率为 46%（95% CI，28 至 66）。中位反应持续时间为 7.6 个月（95% CI，5.7 至不可估计），中位无进展生存期为 6.9 个月（95% CI，5.4 至 8.1）。单药治疗组 3 级或 4 级治疗相关不良事件的百分比为 34%，联合治疗组为 16%。未观察到 5 级不良事件。
  

研究结论：

• Adagrasib在重度预处理的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者中具有抗肿瘤活性，无论是口服单药治疗还是与西妥昔单抗联合治疗。联合治疗组的中位反应持续时间超过6个月。可逆性不良事件在两组中很常见。

延申阅读

另一篇文献中，有对KRAS G12C突变型转移性结直肠癌进行综述，整理如下：

Figure 1. Ras signaling pathways.

参考文献

1. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, Spira AI, Barve M, Ou SI, Leal TA, Bekaii-Saab TS, Paweletz CP, Heavey GA, Christensen JG, Velastegui K, Kheoh T, Der-Torossian H, Klempner SJ. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub ahead of print. PMID: 36546659.

2. Ciardiello D, Maiorano BA, Martinelli E. Targeting KRASG12C in colorectal cancer: the beginning of a new era. ESMO Open. 2022 Dec 20;8(1):100745. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100745. Epub ahead of print. PMID: 36549128.