【PDB-101】2015年5月 月度分子：肌联蛋白（肌巨蛋白） 【搬运·翻译】

——巨大的肌联蛋白协调、组织肌肉内部的结构并赋予肌肉弹性

    肌联蛋白（titin，亦称肌巨蛋白）是你体内最大的蛋白质，组成它的氨基酸超过34000个。这个庞大的蛋白就像是我们肌肉当中的一条橡皮筋。它一端连在将细肌丝组织起来的Z盘（图最上方的蓝色结构）上，另一端接在把粗肌丝组织起来的M线（图最下方的红色结构）上。被扯在两者之间的肌联蛋白（黄色）身上有很多具有弹性的元件，时而伸张时而紧缩，在肌肉运动时使肌肉的收缩结构不致变形。

庞然大物

    肌联蛋白的肽链折叠成一连串上百个结构域，其中很大一部分都形似组成抗体的结构域。PDB条目2rik展示了三个像这样的免疫球蛋白样结构域（Ig-like domain）串联起来的样子。肌联蛋白身上也有纤连蛋白样结构域（fibronectin-like domain），在与肌球蛋白丝相互作用的部分含量尤其丰富。PDB条目3lpw里有两个FnIII样结构域（FnIII-like domain），它们就属于纤连蛋白样结构域一类 。除此之外，肌联蛋白也含有一些较为独特的序列：有一段富含脯氨酸的重复序列，挂名为PEVK区域，在肌联蛋白中央部分形成了一个无结构地带；而如果你向肌联蛋白近尾部的地带看去，你能找到一个假激酶结构域（pseudokinase domain，见上图；PDB条目1tki）。

弹力满满

    肌联蛋白专精于弹性，它从紧绷到拉伸的过程分好几步。平常被轻度拉伸时，肌联蛋白那些成串的免疫球蛋白样结构域之间的“铰链”会先被拉开，张力再高些时则轮到蛋白中间的PEVK区域被拉伸捋顺。肌肉舒张时，PEVK区域就会缩回去，变回一团乱麻的形态。要是拉力再加大些，折叠成结构域的肽链本身也会被拉开，但一般认为这么大的拉力不在肌肉正常的生理活动范围内。

肌联蛋白的小伙伴儿

    为了构建肌小节的结构并调节它的功能，肌联蛋白要与许多蛋白伙伴协力工作。这里这个例子名唤telethonin（红色，来自PDB条目1ya5），能像胶水一样把两个相邻肌联蛋白分子最前面两个免疫球蛋白样结构域粘在一起。PDB里其他与肌联蛋白互作的蛋白包括而不限于obscurin、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和肌间蛋白（myomesin）：第一位是个能与膜结合的长条状家伙，第二位参与Z盘的形成，第三位则跟M线结构的形成有关系。

探索结构

    组成肌联蛋白的一个个结构域由柔韧灵活的连接段连在一起，结果整个结构看起来颇有一线串珠的感觉。PDB条目3b43里面有这么一段六个串联起来的免疫球蛋白样结构域。这一串东西的弯曲形状应该能让你对肌联蛋白结构的柔软度产生一些直观印象。若想探究这个结构的细节，请去原文查看可互动的JSmol文件。

更多话题

1.你可以去蛋白质功能视图：人肌联蛋白（ATP注：很可惜，这个页面在2020年12月就已经被PDB关停了……）直观地感受一下肌联蛋白的大小，并看看PDB里收录的它的局部结构。

2.有很多灵活性强的蛋白都是由一个个相同的结构域首尾相连串成的，不过像肌联蛋白一样一下子串那么多个的倒不多。要想找点例子的话，试试在PDB里搜索免疫球蛋白、纤连蛋白或是钙黏蛋白。

    由于可变剪接，人肌联蛋白有好几个剪接变体，其中最小的一个才5604个氨基酸长（是心肌中的一个剪接变体），最长的一个足有35991个氨基酸长，而一般被认为是“标准”变体的则有34350个氨基酸长。除了那个五千多氨基酸的较小（……不过在蛋白里也不算小了）变体外，肌联蛋白的剪接变体大小都在约27000~约35000氨基酸的范围内。目前为止，在“大”这方面，肌联蛋白保持着好几个纪录。除开是已知最大的蛋白之外，编码肌联蛋白的基因是已知拥有最多外显子（363个）的基因，在这堆外显子中有一个是已知最长的外显子（17106bp）。在人类基因组中保持最大基因纪录的倒不是肌联蛋白，而是肌联蛋白的同事肌营养不良蛋白（dystrophin）。编码它的基因长达2.4Mb，转录出的pre-mRNA长达2100kb，不过一顿剪接之后就只剩下14kb了（剪接体辛苦了）。相比之下，肌联蛋白基因的总长度和pre-mRNA没有肌营养不良蛋白的长，不过它保持着人类基因编码的已知最长成熟mRNA的纪录，长度在大约82kb~大约109kb之间。

    顺带说一句，编码肌联蛋白的基因在进化上很可能发生过多次局部扩增事件，现在那么多串联重复的结构域是最初那少数几个复制了N遍之后的结果。肌联蛋白那些个重复的结构域里有好多都是由单个外显子编码的（也就是一个外显子只编码那一个结构域；这大概也是这个基因外显子那么多的原因之一吧），这侧面印证了上面的说法。

    因技术与能力限制，请前往原网页以查看原文中所有超链接以及可互动的JSmol文件。

    强烈推荐去PDB-101官网查看原文，顺便探索一下这个干货满满的科普平台。

作者：David S. Goodsell

原文网址：https://pdb101.rcsb.org/motm/185

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封面来源：www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1904385116