99.6%阿尔茨海默病药物失败，原因可能是一件T恤，也可能是天气

2006年一个春天的清晨，6名年轻人走进了位于伦敦的诺斯威克公园医院。

他们是TGN-1412药物的临床试验受试者，这是一种用于治疗淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎的药物。

试验开始前，他们被告知TGN-1412可能存在一些轻微的副作用——荨麻疹和过敏性休克。他们对此并不在意，痛快地在同意书上签字，接受了药物注射。

然后，噩梦开始了。

有人呕吐晕倒，有人不停尖叫说自己的脑袋要炸开了，甚至有一位受试者的头膨胀变形，神似大象，因此该临床后来被称为“象人试验”。

几个小时后，注射了该药物的所有受试者，都因多器官功能衰竭被推进了重症监护室。

经过多番抢救，他们活了下来，代价是一名受试者失去了部分手指尖和脚趾，其他人的免疫系统则变得形同虚设，以至于医生反复叮嘱他们“不要乘坐地铁、火车或公共汽车，以防有人在身边咳嗽”。

图注：一名参与了该临床的男子

在开展人体临床试验前，TGN-1412已经在小鼠甚至猴子体内进行过多次试验，给药剂量是人体临床中的500倍之多，没有出现任何问题。

那么究竟是哪里出了差错，导致了这场惨剧？

官方调查后给出了结论：TGN-1412在人体中发生了动物试验中未曾出现过的药物反应。

小鼠一直都是动物试验的首选。

虽然它们的长相与人类相差十万八千里，但二者之间有95%-98%的基因相同，并且基因中DNA序列相似度也高达80%[1]。在很多情况下，小鼠会因为相同的遗传原因，患上与我们相同的疾病。

再加上小鼠还有寿命短（便于观察药物在整个生命过程的影响）、价格低廉、方便饲养等诸多优点，很快成为研究员的最爱。

然而，一个不容忽视的事实是，辛辛苦苦十几年、砸进去几十亿美元、在小鼠试验中表现优异的药物，约90%都倒在了人体临床阶段：

要么没有产生预期效果（40%-50%），要么出现了无法控制的毒副作用（30%），还有的药物在吸收和排泄方面出现了问题（10%-15%）[3]……

科学家注意到了小鼠和人类之间药物转化的问题，不断争论小鼠试验是否可信，越研究越发现这件事真的有点悬。

虽然小鼠和人类约95%-98%的基因相同，但其中2/3的基因在同一细胞类型中表达不同[4]。也就是说虽然看着一样，但功能可能完全不同。

因为这样的生理差异，对小鼠有效的药物未必在人体中同样有效。例如今年4月份的一项研究中，NAD+前体NR成功改善了大鼠和小鼠的肠道微生物组成，但对人类无效[5]。

再例如在小鼠中重拳出击的阿尔茨海默病药物，在人体临床中则变得唯唯诺诺，药物研发失败率一度高达99.6%[6]。

同理，对人有效的药物，对小鼠并不一定有效。这意味着在小鼠试验中没有达到预期效果的药物，说不定能在人体临床中发光发热，而现实中也的确有这样的例子。

克利夫顿·巴里（Clifton Barry）博士研究结核病疗法时，有人向他推荐了一种抗生素——利奈唑胺。

巴里博士并不认可这个药，因为它在小鼠试验中没有任何效果。但在对方的坚持下，巴里博士还是在临床中尝试了利奈唑胺，惊讶地发现该药在人类结核上疗效显著。

他感叹道：“以前开发治疗方法不需要动物试验，40年后依然如此……我不能再继续照顾小鼠了，这是一条死胡同。”

如今，这款无法治愈小鼠肺结核的药物利奈唑胺，已经被广泛用于临床中的结核病治疗。

同理，在美国国家老龄化研究所开展的“ITP计划”（Intervention Testing Program，干预测试计划）中没能延长小鼠寿命的二甲双胍，不能武断地认定它不能抗衰。毕竟同样参与ITP但无效的还有我们公认的抗衰神器——绿茶提取物。

这不得不让人考虑到另一种可能。正如该项目负责人之一的Richard Miller教授在播客中说的那样，考虑到二甲双胍的延寿功能已经在人体临床中得到过验证，也许存在一种可能：它对人有效，但对小鼠无效。

除了人和小鼠生来就有的生理差异外，小鼠试验过程本身也存在着一些问题，进一步导致了实验结果的偏差。

去年5月，欧洲科学家在PLOS BIOLOGY期刊上发表的研究发现，在三个不同的试验室对相同品种的小鼠进行相同的试验，小鼠却表现出了三种不同的行为模式，研究人员最后只能将其解释为“已知因素和我们甚至不知道的未知因素相互作用”[7]。

长期以来，小鼠一直被研究人员视为“毛茸茸的试管”，但越来越多的研究表明，许多微妙且不受控制的因素都会影响试验结果。

行为生物学家乔治亚·梅森 (Georgia Mason)发现[8]，标准的试验室鼠笼——比小鼠的自然活动范围小数十万倍，会让住在里面的小鼠更易生病，并增加它们的死亡风险。

此外，鼠笼中的环境、离天花板的远近、小鼠品类、每个笼子里有多少只小鼠等因素，都会对小鼠的健康和研究结果产生一定影响。

麦吉尔大学神经科学家杰弗里·莫吉尔（Jeffrey Mogil）则在研究疼痛反应时发现，当周围有男研究员，甚至是男人穿过的T恤时，小鼠的疼痛阈值会升高，表现出的疼痛行为减少。

马里兰大学医学院的研究也证明试验结果会受到研究员性别影响。当男研究员给小鼠喂药时，氯胺酮在小鼠中的抗抑郁效果更好[9]。

小鼠甚至可以感知人类无法检测到的磁性物体和超声波。即使是在实验室中生活了数百代的小鼠，在人造光和密封的笼子里，也会根据外界的季节变化，相应地调整它们的行为。

迄今为止，我们仍未掌握所有对小鼠试验结果产生影响的因素。

小鼠试验存在种种问题，为什么依然占据着动物试验的主流？

因为没有更好的选择，小鼠已经是综合考虑各种因素后，从矮子里拔出的将军。

目前，一些科学家正在努力改善小鼠试验，诸如将试验室小鼠胚胎植入野生小鼠子宫中，培育新的小鼠模型，以提高试验结果的可靠性和转化率。

然而，无论小鼠试验如何改进，小鼠只是小鼠，并不是“毛茸茸的人类”。同样的药物在不同人之间的反应尚有差异，更何况人与鼠？

盲目照搬小鼠药物试验结果，运气好可能只是效果没有达到预期，运气不好可能会被直接带走。

尽信鼠，不如无鼠。科学本就是打破迷信的过程，不仅不能迷信小鼠，甚至不能迷信科学本身，毕竟多少曾被奉为圭臬的学说和观点，最后都在时代进步中被推翻。

保持理性，保持批判，我们才能在抗衰这条道路上走得更远。

—— TIMEPIE ——

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参考文献

[1] Why Mouse Matters. (2023). Retrieved 16 March 2023, from https://www.genome.gov/10001345/importance-of-mouse-genome

[2] How many mice and rats are used in U.S. labs? Controversial study says more than 100 million. (2023). Retrieved 17 March 2023, from https://www.science.org/content/article/how-many-mice-and-rats-are-used-us-labs-controversial-study-says-more-100-million

[3] discovery, n., & couch, f. (2016). Phase II and phase III failures: 2013–2015 - Nature Reviews Drug Discovery. Retrieved 17 March 2023, from https://www.nature.com/articles/nrd.2016.184

[4] Why Drugs Tested in Mice Fail in Human Clinical Trials - Science in the News. (2020). Retrieved 17 March 2023, from https://sitn.hms.harvard.edu/flash/2020/why-drugs-tested-in-mice-fail-in-human-clinical-trials/

[5] Peluso, A.A., Lundgaard, A.T., Babaei, P. et al. Oral supplementation of nicotinamide riboside alters intestinal microbial composition in rats and mice, but not humans. npj Aging 9, 7 (2023). https://doi.org/10.1038/s41514-023-00106-

[6] Cummings, J., Morstorf, T., & Zhong, K. (2014). Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimer's Research &Amp; Therapy, 6(4), 37. doi: 10.1186/alzrt269

[7] von Kortzfleisch, V., Ambrée, O., Karp, N., Meyer, N., Novak, J., & Palme, R. et al. (2022). Do multiple experimenters improve the reproducibility of animal studies?. PLOS Biology, 20(5), e3001564. doi: 10.1371/journal.pbio.3001564

[8] Cait, J., Cait, A., Scott, R., Winder, C., & Mason, G. (2022). Conventional laboratory housing increases morbidity and mortality in research rodents: results of a meta-analysis. BMC Biology, 20(1). doi: 10.1186/s12915-021-01184-0

[9] Georgiou, P., Zanos, P., Mou, T., An, X., Gerhard, D., & Dryanovski, D. et al. (2022). Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor. Nature Neuroscience, 25(9), 1191-1200. doi: 10.1038/s41593-022-01146-x